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Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4 + et entraînant la survenue dinfections, de cancers opportunistes.

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1 Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4 + et entraînant la survenue dinfections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques

2 VIH

3 Le génome de VIH

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6 VIH « budding »

7 Corécepteurs du VIH

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9 Les corécepteurs du VIH

10 Evolution de la lymphocytose CD4

11 Manifestations cliniques A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies B : signes « mineurs » (type ARC) C : SIDA –infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) –cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) –atteinte neurologique (AIDS related dementia)

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13 Manifestations cliniques les plus fréquentes dentrée en stade C pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%) candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%) HIV-associated wasting syndrome (18%) –perte de plus de 10% du poids corporel –diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant un mois) –fièvre inexpliquée pendant plus dun mois

14 HIV et lymphomes Incidence constante malgré HAART 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

15 Cancers Sarcome de Kaposi et virus HHV-8 Cancer du col utérin et virus HPV Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

16 Manifestations neurologiques Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

17 Diagnostic de linfection par le VIH ELISA –Test de première ligne –Détection danticorps (parfois couplée à la détection dantigènes viraux dans certains cas) –Limitations Fenêtre silencieuse après la contamination (de 2 semaines à 2 ou 3 mois selon les cas) Faux positifs fréquents (surtout dans les populations où la séroprévalence est faible)

18 Diagnostic de linfection par le VIH Westernblot –Test de confirmation –Détection danticorps dirigés contre plusieurs protéines virales différentes : beaucoup moins de faux positifs quavec lELISA. –Limitations Fenêtre silencieuse (comme lELISA)

19 Diagnostic de linfection par le VIH PCR –Détection des acides nucléiques du virus Raccourcissement de la fenêtre silencieuse (jusquà 15 jours après lexposition au virus) Deux modalités –DNA : idéale pour le diagnostic –RNA : nest pas interprétable si le sujet a été exposé à des traitements antirétroviraux (en prophylaxie) car la synthèse du RNA viral est inhibée.

20 Evaluation biologique du patient infecté par le VIH Lymphocytose CD4 « Charge virale »

21 Lymphocytose CD4 Cytofluorimétrie de flux Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives –Valeurs absolues : pratiques pour quantifier le risque dinfection opportunistes (paramètre de référence dans la littérature internationale), mais problème quand grandes variations de la lymphocytose (indépendantes du VIH lui-même) telles que splénectomie, corticoïdes, stress, infection virale etc. –Valeurs relatives : fluctuations plus spécifiques du VIH mais normes assez variables dun patient à lautre

22 Lymhocytose CD4 Valeurs normales de la lymphocytose absolue : /mm 3 Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent quune faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

23 Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de linfection par le VIH Evaluer lintensité de limmunodéficience –Modérée : <400 CD4 –Sévère : <200 CD4 –Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 Poser lindication dun début de traitement antirétroviral Suivre lefficacité du traitement

24 Charge virale « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » –On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans lorganisme –Technique de référence dans la plupart des laboratoires : rt-PCR RNA semi-quantitative –En évaluation : rt-PCR temps réel plus quantitatives

25 Utilité de la mesure de charge virale Evaluer lindication de débuter un traitement Evaluer lefficacité thérapeutique –Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml

26 Limitations de la mesure de la charge virale Compartiment analysé Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») Technique semi-quantitative

27 HAART Highly active antiretroviral therapy

28 HAART Les différentes classes de produits –NRTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse (ex. Rétrovir) –NNRTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse (ex. Viramune, Stocrin) –PI : inhibiteurs de la protéase (ex. Norvir, Kaletra) –FI : inhibiteurs de la fusion de gp41 avec la membrane cellulaire (Fuzéon)

29 HAART Les associations classiques –2NRTI + 1PI –2 NRTI + 1 NNRTI –On évite 3 NRTI en première ligne En cas déchec, introduction de FI et de plusieurs PI si nécessaire… à voir en fonction du génotype (voir plus bas)

30 PI et cytochrome P3A4 Les PI (inhibiteurs de la protéase) sont métabolisées par le CYP3A4 mais sont également dans certains cas des inhibiteurs de ce cytochrome : cest surtout le cas du RITONAVIR Le ritonavir nest plus utilisé pour ses propriétés antirétrovirales mais uniquement pour son action inhibitrice du CYP3A4 Le ritonavir à faible dose permet ainsi daméliorer la biodisponibilité dautres antiprotéases telles que lindinavir ou le lopinavir (lopinavir + Rt low dose = KALETRA)

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33 Différents réservoirs

34 Eradiquer le dernier compartiment

35 Deux types de latence et réservoirs

36 Causes des échecs thérapeutiques Infection par souche résistante aux traitements Sélection de mutants résistants –Mauvaise observance (90% des cas déchec) –Mauvaise biodisponibilité –Schémas thérapeutiques suboptimaux

37 Résistances au traitement La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup derreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

38 Importance dévaluer les résistances avant dentamer un traitement ou avant de changer de traitement

39 Evaluation des résistances Deux types de tests –Génotypiques Séquençage total Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA) –Phénotypiques Souches du patient Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

40 Génotype Résistance au rétrovir (exemple)

41 Syndrome métabolique lié aux antirétroviraux Anomalies de répartition du tissu graisseux : lypodystrophie (lipoatrophie/lipoaccumulation) Hyperlipidémie Intolérance au glucose Maladies cardiovasculaires

42 Lipodystrophie Observable après 1-2 ans de trithérapie chez 20-30% des patients Lipoatrophie –Visage, membres Lipoaccumulation –Tronc (abdomen, seins, bosse de bison, cou) –Viscéral

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45 Lipodystrophie Facteurs favorisants –Stavudine (d4T) surtout en association avec didanosine (ddI) Toxicité mitochondriale –Faible nadir des CD4 avant traitement –Âge avancé –Faible poids avant le début du traitement –Tabac

46 Lipodystrophie Prévention et traitement –? –Éviter la stavudine ou changer de traitement –Solutions cosmétiques

47 Immunodéficiences acquises Infections –HIV –Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza –Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)

48 Immunodéficiences acquises Etats néoplasiques –Myélome, Waldenström –Leucémies chroniques et aiguës –Hodgkin –Certaines tumeurs solides : glioblastomes

49 Immunodéficiences acquises Iatrogènes –cytostatiques –immunosuppresseurs –corticostéroïdes –phénytoïne, pénicillamine –greffe de moelle ( surtout si GVHD)

50 Immunodéficiences acquises Métaboliques –Diabète –Malnutrition –Perte de protéines (syndrome néphrotique, entéropathie exsdudative) Splénectomie

51 Immunodéficiences acquises Maladies autoimmunitaires –lupus érythémateux –polyarthrite rhumatoïde –hépatite chronique active


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