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Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes.

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1 Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques

2 VIH

3 Le génome de VIH

4 Le génome de VIH

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6 VIH « budding »

7 Corécepteurs du VIH

8

9 Les corécepteurs du VIH

10 Evolution de la lymphocytose CD4

11 Manifestations cliniques
A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies B : signes « mineurs » (type ARC) C : SIDA infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) atteinte neurologique (AIDS related dementia)

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13 Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C
pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%) candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%) HIV-associated wasting syndrome (18%) perte de plus de 10% du poids corporel diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant un mois) fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois

14 HIV et lymphomes Incidence constante malgré HAART
5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

15 Cancers Sarcome de Kaposi et virus HHV-8
Cancer du col utérin et virus HPV Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

16 Manifestations neurologiques
Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

17 Diagnostic de l’infection par le VIH
ELISA Test de première ligne Détection d’anticorps (parfois couplée à la détection d’antigènes viraux dans certains cas) Limitations Fenêtre silencieuse après la contamination (de 2 semaines à 2 ou 3 mois selon les cas) Faux positifs fréquents (surtout dans les populations où la séroprévalence est faible)

18 Diagnostic de l’infection par le VIH
Westernblot Test de confirmation Détection d’anticorps dirigés contre plusieurs protéines virales différentes : beaucoup moins de faux positifs qu’avec l’ELISA. Limitations Fenêtre silencieuse (comme l’ELISA)

19 Diagnostic de l’infection par le VIH
PCR Détection des acides nucléiques du virus Raccourcissement de la fenêtre silencieuse (jusqu’à 15 jours après l’exposition au virus) Deux modalités DNA : idéale pour le diagnostic RNA : n’est pas interprétable si le sujet a été exposé à des traitements antirétroviraux (en prophylaxie) car la synthèse du RNA viral est inhibée.

20 Evaluation biologique du patient infecté par le VIH
Lymphocytose CD4 « Charge virale »

21 Lymphocytose CD4 Cytofluorimétrie de flux
Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives Valeurs absolues : pratiques pour quantifier le risque d’infection opportunistes (paramètre de référence dans la littérature internationale), mais problème quand grandes variations de la lymphocytose (indépendantes du VIH lui-même) telles que splénectomie, corticoïdes, stress, infection virale etc. Valeurs relatives : fluctuations plus spécifiques du VIH mais normes assez variables d’un patient à l’autre

22 Lymhocytose CD4 Valeurs normales de la lymphocytose absolue : /mm3 Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

23 Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le VIH
Evaluer l’intensité de l’immunodéficience Modérée : <400 CD4 Sévère : <200 CD4 Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral Suivre l’efficacité du traitement

24 Charge virale « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme Technique de référence dans la plupart des laboratoires : rt-PCR RNA semi-quantitative En évaluation : rt-PCR temps réel plus quantitatives

25 Utilité de la mesure de charge virale
Evaluer l’indication de débuter un traitement Evaluer l’efficacité thérapeutique Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml

26 Limitations de la mesure de la charge virale
Compartiment analysé Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») Technique semi-quantitative

27 HAART Highly active antiretroviral therapy

28 HAART Les différentes classes de produits
NRTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse (ex. Rétrovir) NNRTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse (ex. Viramune, Stocrin) PI : inhibiteurs de la protéase (ex. Norvir, Kaletra) FI : inhibiteurs de la fusion de gp41 avec la membrane cellulaire (Fuzéon)

29 HAART Les associations classiques
2NRTI + 1PI 2 NRTI + 1 NNRTI On évite 3 NRTI en première ligne En cas d’échec, introduction de FI et de plusieurs PI si nécessaire… à voir en fonction du génotype (voir plus bas)

30 PI et cytochrome P3A4 Les PI (inhibiteurs de la protéase) sont métabolisées par le CYP3A4 mais sont également dans certains cas des inhibiteurs de ce cytochrome : c’est surtout le cas du RITONAVIR Le ritonavir n’est plus utilisé pour ses propriétés antirétrovirales mais uniquement pour son action inhibitrice du CYP3A4 Le ritonavir à faible dose permet ainsi d’améliorer la biodisponibilité d’autres antiprotéases telles que l’indinavir ou le lopinavir (lopinavir + Rt low dose = KALETRA)

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33 Différents réservoirs

34 Eradiquer le dernier compartiment

35 Deux types de latence et réservoirs

36 Causes des échecs thérapeutiques
Infection par souche résistante aux traitements Sélection de mutants résistants Mauvaise observance (90% des cas d’échec) Mauvaise biodisponibilité Schémas thérapeutiques suboptimaux

37 Résistances au traitement
La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

38 Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un traitement ou avant de changer de traitement

39 Evaluation des résistances
Deux types de tests Génotypiques Séquençage total Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA) Phénotypiques Souches du patient Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

40 Génotype Résistance au rétrovir (exemple)

41 Syndrome métabolique lié aux antirétroviraux
Anomalies de répartition du tissu graisseux : lypodystrophie (lipoatrophie/lipoaccumulation) Hyperlipidémie Intolérance au glucose Maladies cardiovasculaires

42 Lipodystrophie Observable après 1-2 ans de trithérapie chez 20-30% des patients Lipoatrophie Visage, membres Lipoaccumulation Tronc (abdomen, seins, bosse de bison, cou) Viscéral

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45 Lipodystrophie Facteurs favorisants
Stavudine (d4T) surtout en association avec didanosine (ddI) Toxicité mitochondriale Faible nadir des CD4 avant traitement Âge avancé Faible poids avant le début du traitement Tabac

46 Lipodystrophie Prévention et traitement ?
Éviter la stavudine ou changer de traitement Solutions cosmétiques

47 Immunodéficiences acquises
Infections HIV Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)

48 Immunodéficiences acquises
Etats néoplasiques Myélome, Waldenström Leucémies chroniques et aiguës Hodgkin Certaines tumeurs solides : glioblastomes

49 Immunodéficiences acquises
Iatrogènes cytostatiques immunosuppresseurs corticostéroïdes phénytoïne, pénicillamine greffe de moelle ( surtout si GVHD)

50 Immunodéficiences acquises
Métaboliques Diabète Malnutrition Perte de protéines (syndrome néphrotique, entéropathie exsdudative) Splénectomie

51 Immunodéficiences acquises
Maladies autoimmunitaires lupus érythémateux polyarthrite rhumatoïde hépatite chronique active


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