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Intérêt dune baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral Dr L.Bocket 27 Mars 2008.

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1 Intérêt dune baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral Dr L.Bocket 27 Mars 2008

2 cinétique de décroissance de la charge virale M.STEVENSON, Nat.Med copies/ml

3 cinétique CV VIH RNA DNA ¢ inf. Nature 1997; 387

4 cinétique CV 1 ère phase: 2 premières semaines: 1 ère phase: 2 premières semaines: diminution / CV initiale denviron 2 log (99%) correspondant à lélimination des virus libres (1/2 vie <6h) et des cellules infectées productrices (1/2 vie 1,6 jours) diminution / CV initiale denviron 2 log (99%) correspondant à lélimination des virus libres (1/2 vie <6h) et des cellules infectées productrices (1/2 vie 1,6 jours) 2 nde phase: 2 nde phase: cellules infectées à vie longue: macrophages, monocytes, cellules folliculaires dendritiques (FDC) des tissus lymphoïdes cellules infectées à vie longue: macrophages, monocytes, cellules folliculaires dendritiques (FDC) des tissus lymphoïdes activation des CD4 « infectés latents » activation des CD4 « infectés latents » réservoirs, release virions piégés. réservoirs, release virions piégés.

5 diminution continue après 7 ans de traitement efficace (d4t/3tc/LPV/r ) PALMER S. et.al. PNAS 2008 Phase I : 1,5 jours cellules activées productrices Phase II : 28 jours Cellules demi-vie longue 2 autres phases Phase III : 39 semaines médiane 11,6 c/ml Phase IV : médiane : 1,5 c/ml cinétique CV VIH: 2 autres phases

6 corrélation entre la charge virale pré- thérapeutique et la charge virale estimée à partir des phases tardives pour chacune des phases III et IV, le niveau de charge virale pré- thérapeutique a été extrapolée pour chacune des phases III et IV, le niveau de charge virale pré- thérapeutique a été extrapolée la pente de phase III et IV est corrélée avec le niveau de charge virale initiale la pente de phase III et IV est corrélée avec le niveau de charge virale initiale létendue de linfection initiale a des conséquences sur les cellules réservoirs infectées létendue de linfection initiale a des conséquences sur les cellules réservoirs infectées PALMER S. et.al. PNAS 2008 cinétique CV VIH

7 déterminants de la vitesse de la diminution de la charge virale 1/ charge virale initiale 2/ puissance de la combinaison antivirale

8 NAIF RIZZARDI et al, J.Clin.Invest HIV prédiction de la durée nécessaire de ttmt ARV pour CV indétectable 118 patients naïfs combinaisons trithérapie ARN-VIH moyen J Délai moyen: 73 jours charge virale initiale

9 RIZZARDI et al, J.Clin.Invest CV J0 log CV J0 log CV < 50 / ART CV < 50 / ART (jours semaines) 3 15 s 2 3,5 31 s s 7 4,5 64 s s 12 5,5 97 s s 16 charge virale initiale

10 comparaison des pentes initiales de décroissance (ACTG 5142/5160s) HAUBRICH et al, CROI /2 vie Pente s ARN VIH à J EFV 1,1 j* - 1,49* LPV 1,3 j - 1,17 EFV + LPV 1,3 j - 1,23 *p<0,05 ARN VIH à J7 est prédictif de ARN VIH < 200 à la S48 puissance thérapeutique

11 ACTG 5142 Riddler S et al, NEJM 2008

12 PUISSANCE DUNE COMBINAISON DARV NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES * AZT + 3TC + EFV = AZT + 3TC + ABC + EFV (ACTG 5095) * D4T + 3TC +EFV ou NVP = D4T + 3TC + NVP+EFV (2NN) * 2 IP~1IP ( Petersen ML et al, AIDS 2007) puissance thérapeutique

13 CV / JOUR * 0,52 vs 0,40 log (infection récente) * 0,54 vs 0,37 log (infection chronique) 2 vs 1 CLASSES: 3 NRTI vs 2NRTI + EFV 3 vs 2 CLASSES: TDF+3TC +EFV + LPV/r vs 2 Nuc + 1IP KURITZKES D. et al JID 2007 LOUIE M. et.al. JID 2003 NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES

14 augmentation de la puissance avec laddition dEnfuvirtide chez des patients naïfs TDF + 3TC + EFV + LPV/r ± ENF TDF + 3TC + EFV + LPV/r ± ENF 8 Patients naïfs / groupe 8 Patients naïfs / groupe CV / 6h (3j) ; CV / j (3-6j) CV / 6h (3j) ; CV / j (3-6j) Chute CV/j : 0,80 vs 0,62 (p 0,045) Chute CV/j : 0,80 vs 0,62 (p 0,045) MOLTO J. et.al. Antiv Ther 2006 puissance thérapeutique

15 STARTMRK: Efficacité virologique et immunologique à S48 Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P <.001) Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P <.001) Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV +189 vs +163 cells/mm 3 ; Δ: 26 cells/mm 3 (95% CI: 4-47) +189 vs +163 cells/mm 3 ; Δ: 26 cells/mm 3 (95% CI: 4-47) Weeks Patients With HIV RNA < 50 copies/mL (%) % 82% RAL n = EFV n = Δ: 4 (95% CI: -2 to 10) P <.001 for noninferiority RAL EFV ITT, NC = F LENNOX J, et al. ICAAC/IDSA puissance thérapeutique

16 Raltegravir vs Efavirenz niveau de CV plus faible au cours de la seconde phase (P004) MURRAY. J et.al. AIDS 2007 puissance thérapeutique

17 Protocole 004 : baisse de la CV après 10 jours de monothérapie par raltégravir M a r t i n M a r k o w i t z, M D, * J a v i e r O. M o r a l e s - R a m i r e z, M D, B a c h - Y e n N g u y e n, M D, C o l i n M. K o v a c s, M D, § R o y T. S t e i g b i g e l, M D, k D a v i d A. C o o p e r, M D, D S c, ¶ R a l p h L i p o r a c e, M D, # R o b e r t S c h w a r t z, M D, * * R o b i n I s a a c s, M D, L u c i n d a R. G i l d e, B S, L a r i s s a W e n n i n g, P h D, J i n g Z h a o, P h D, H e d y T e p p l e r, M D, a n d t h e P r o t o c o l S t u d y T e a m M a r t i n M a r k o w i t z, M D, * J a v i e r O. M o r a l e s - R a m i r e z, M D, B a c h - Y e n N g u y e n, M D, C o l i n M. K o v a c s, M D, § R o y T. S t e i g b i g e l, M D, k D a v i d A. C o o p e r, M D, D S c, ¶ R a l p h L i p o r a c e, M D, # R o b e r t S c h w a r t z, M D, * * R o b i n I s a a c s, M D, L u c i n d a R. G i l d e, B S, L a r i s s a W e n n i n g, P h D, J i n g Z h a o, P h D, H e d y T e p p l e r, M D, a n d t h e P r o t o c o l S t u d y T e a m Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD, Bach-Yen Nguyen, MD,Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶Ralph Liporace, MD,Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD, Lucinda R. Gilde, BS, Larissa Wenning, PhD, Jing Zhao, PhD, Hedy Teppler, MD, and the Protocol 004 Study Team - 2 log 10 cop/ml

18 CV <400 Copies/mL (IC 95%) Protocole 004 : résultats defficacité virologique CV <50 Copies/mL (IC 95%) % de patients indétectables semaines Sorties détude = échec puissance thérapeutique

19 décroissance CV/raltegravir étude phase 2 (P004) étude phase 2 (P004) patients naïfs patients naïfs 10 jours de monothérapie raltégravir vs placebo 10 jours de monothérapie raltégravir vs placebo randomisation RAL+TDF-3TC vs EFV+TDF-3TC randomisation RAL+TDF-3TC vs EFV+TDF-3TC monothérapie: monothérapie: log CV log CV moyenne ½ vie 1,2 jours moyenne ½ vie 1,2 jours trithérapie: trithérapie: CV<50 plus rapide RAL/EFV CV<50 plus rapide RAL/EFV J1-J15: J1-J15: cop/ml RAL cop/ml RAL cop/ml EFV cop/ml EFV Murray JM, AIDS 2007 M ratio = baseline 2 nd Phase VL/baseline VL: 70% plus faible /RAL puissance thérapeutique

20 PNAS 2008 plus la molécule agit tard dans le cycle viral, plus la cinétique de décroissance de la virémie est rapide

21 diminution rapide de la charge virale réponse durable? 1/ valeur prédictive 2/ résistance

22 valeur prédictive CID 2001:33 Lancet 2001:358 Lancet 2003:362 CV et CD4 à M6 CV et CD4 à M3

23 pente initiale CV à J6 (k): corrélation CV M1, M2, M3 k = 0.21/jour 84% réponse virologique M3 VL < 0.72 log à J6 99% mauvaises réponses M3 Lancet 2001:358 valeur prédictive

24 réponse précoce prédictive de la réponse après S48 de monothérapie de LPV/r Variable Unadjusted OR [95%CI] p- value Adjusted OR [95%CI] p- value Baseline HIV-1 RNA [ ] 0.03 VL reduction W [ ]0.077 VL < 400 c/mL W [ ]0.02 VL < 400 c/mL W [ ] [ ] 0.01 Subtype (B vs non-B) 3.59 [ ] [ ] 0.01 FLANDRE et al, Antiviral Therapy 2008 valeur prédictive Monark

25 réponse précoce et tardive dans les essais TORO RAFFI et al, CID 2006 valeur prédictive

26 « Although it is reasonable, from a pathogenesis point of view, to expect that differences in short-term viral decay rates among antiretroviral regimens would predict differences in long-term virologic responses, practical clinical issues (e.g convenience and toxicitiy) complicate this assessment. » KURITZKES D. et al JID 2007 valeur prédictive

27 « It is important to note that long- term treatment success was not predicted by these early changes in HIV-RNA levels. It has become clear that inherent antiviral activity is only one factor among many to determine treatment outcome.» Markowitz M et al, JID 2007 valeur prédictive

28 décroissance initiale CV et résistance rapid selection of drug-resistant HIV-1 during the first months of suppressive ART in treatment-naive patients. rapid selection of drug-resistant HIV-1 during the first months of suppressive ART in treatment-naive patients. Metzner KJ, Allers K, Rauch P and Harrer T. AIDS 2007, patients naïfs mis sous trithérapie allele-specific real-time PCR (AS-PCR) pr détection de 3 mutations: M184V, K103N, L90M, dans les quasispecies minoritaires: seuil de discrimination 0.01 – 0.2%

29 décroissance initiale CV et résistance Metzner KJ, AIDS 2007, 21 présence de variants R chez 7/15 pts avant ART (46.7%) sélection rapide de variants R chez 6/15 pts (40%) indépendamment de lexistence de virus R avant ttmt % (±valeur absolue) augmente malgré diminution CV 2/6 pts rapportent une mauvaise adhérence

30 Metzner KJ, AIDS 2007, 21 M184V K103N décroissance initiale CV et résistance

31 Metzner KJ, AIDS 2007, 21 facteurs prédictifs de cette sélection paramètres pas de sélection n=9 sélection n=6 p CV J0 (m±SD) ± ± CD4 J0 (m±SD) 240 ± ± CDC A/B vs C 3/61/50.60 mutations J0 (O/N) 3/64/20.32 délai CV< ± ±

32 conclusion 2/ sélection de mutations possible à linitiation du traitement, dépendante de la vitesse de décroissance de la charge virale valeur pronostique favorable dune décroissance rapide de la CV après initiation thérapeutique qui semble associée à une réponse durable - puissance antivirale de la combinaison - observance/tolérance - pharmaco - non-sélection de résistance 1/ la diminution de la charge virale dépend de la CV pré-thérapeutique (difficile à modifier) ) du traitement (combinaisons, puissance, cibles)


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