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Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Le 7 Mars 2011 O bservatoire des Mé dicaments, des D ispositifs Médicaux et de.

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1 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Le 7 Mars 2011 O bservatoire des Mé dicaments, des D ispositifs Médicaux et de l I nnovation T hérapeutique Thierry Trenque Médecin Responsable CRPV Dominique Hettler Pharmacien Coordonnateur OMéDIT

2 2 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Benzodiazépines (BZD) et apparentés : de quoi parle-t-on ? Psychotropes = Substances qui agissent sur le psychisme Les tranquillisants ou anxiolytiques Benzodiazépine - Mais aussi : Méprobamate / Hydroxyzine / Buspirone Les somnifères ou hypnotiques Benzodiazépines et apparentés - Mais aussi : Antihistaminiques H1 / Méprobamate et Acéprométazine / Mélatonine Les neuroleptiques ou antipsychotiques Les antidépresseurs

3 3 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : quelques chiffres France : un des pays européens où la consommation de psychotropes est la plus élevée 3 à 4 X supérieure à celle du Royaume Uni, de lItalie ou de lAllemagne

4 4 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : quelques chiffres

5 5 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : quelques chiffres 20% des 10 millions de personnes âgées consomment de façon chronique des hypnotiques ou anxiolytiques un tiers des personnes âgées de plus de 65 ans et près de 40 % des plus de 85 ans consomment de façon régulière des hypnotiques ou des anxiolytiques (HAS – Chiffres 2007) Plus de 200 présentations sur le marché français (codes CIP) Oxazepam = résidus de médicaments retrouvés dans les eaux traitées (Anses 10/02/2011)

6 6 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : famille de médicaments homogène Structure chimique commune Un cycle benzène (benzo) Deux atomes dazote (diaza) Et un cycle azoté à 7 atomes (azépine) Apparentés aux benzodiazépines Zolpidem et zopiclone : structure chimique différente Agissent sur le même récepteur que les BZD, le récepteur GABA

7 7 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : famille de médicaments homogène Mécanisme d'action unique »Liaison au récepteur GABA-A »Complexe multiprotéique établissant un canal Cl- »Favorisent laction du GABA (neurotransmetteur inhibiteur) »Hyperpolarisation cellulaire Des propriétés communes sédatives anxiolytiques myorelaxantes anticonvulsivantes amnésiantes

8 8 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : des différences Pharmacodynamiques effet dominant, par exemple un effet Anticonvulsivant / Anxiolytique / Hypnotique / Myorelaxant Benzodiazépines anxiolytiques Benzodiazépines hypnotiques Favorisent l'endormissement Prolongent la durée du sommeil Pharmacocinétiques rapidité et durée d'action Indications préférentielles Caractéristiques les plus importantes dans le choix dune benzodiazépine

9 9 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Paramètres pharmacocinétiques BZD Métabolisme hépatique Élimination surtout rénale BZD Médicaments liposolubles

10 10 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Pharmacocinétique : demi-vie Létat déquilibre est atteint au bout de 5 demi-vies A l'arrêt du traitement : les concentrations d'un médicament descendent en dessous de 1% de la valeur initiale au-bout de 7 demi-vies

11 11 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Quelques transformations métaboliques Métabolites alphahydroxylés actifs 3 Hydroxy Prazépam Elimination urinaire Chlordiazépoxide LIBRIUM ® Médazépam NOBRIUM ® N-Desméthyl Médazépam 2 Hydroxy Médazépam Diazépam VALIUM ® Témazépam NORMISON ® Oxazépam SERESTA ® Clorazépate dipotassique TRANXENE ® Prazépam LYSANXIA ® N-Desméthylchlordiazépoxide Démoxépam N-Desméthyl Diazépam Glucuroconjugaison Lormétazépam NOCTAMIDE ® Lorazépam TEMESTA ® Alprazolam XANAX ® Triazolam HALCION ® Oxydation altérée / Sujets âgés Métabolisme hépatique Elimination urinaire Métabolisme hépatique Elimination urinaire

12 12 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : des différences benzodiazépines à demi-vie courte (< 20 heures) molécules à demi-vie courte seront privilégiées comme hypnotiques

13 13 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : des différences Benzodiazépines à demi-vie longue (> 20 heures) BZD à longue demi-vie délimination (diazépam et autres) seront évitées chez les sujets âgés

14 14 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : Principaux effets indésirables médicaments peu toxiques Effet sédatif effets résiduels au réveil sédation diurne ataxie (démarche titubante), chutes (surtout en début de thérapeutique) Troubles cognitîfs amnésie antérograde si doses élevées accentuation du déclin cognitif lié à l'âge altération du jugement confusion mentale Dépressions respiratoires Faiblesses musculaires

15 15 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : Principaux effets indésirables Effet désinhibiteur sujets âgés excités (effet « paradoxal ») augmentation de l'hostilité et de l'agressivité passage à l'acte Phénomène de tolérance diminution de l'efficacité en 2 à 4 semaines Dépendance 23 % de dépendance après trois mois de traitement Sevrage difficile rebond dinsomnie dépendance physique syndrome de sevrage

16 16 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : Interactions Interactions pharmacodynamiques Augmentation de lactivité pharmacologique augmentation des effets indésirables Somnolence diurne potentialisée par - antihistaminiques, - neuroleptiques, - antidépresseurs tricycliques, - opiacés (antalgiques, antitussifs) - barbituriques (antiépileptiques), - Alcool - …..et les autres benzodiazépines ! Antagonismes d'effets - troubles cognitifs s'opposent aux médicaments d la maladie d'Alzheimer

17 17 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : Interactions Interactions pharmacocinétiques absorption modification de lacidité gastrique (antiacides) peut diminuer la vitesse dabsorption (chlordiazépoxide / diazépam) fixation aux protéines plasmatiques moins de protéines (âge avancé, malnutrition, cirrhose hépatique) interactions avec médicaments qui rivalisent pour un même site de liaison aux protéines (acide valproïque et le diazépam) augmentation de la fraction libre plasmatique

18 18 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : Interactions Interactions pharmacocinétiques métabolisme hépatique interactions au niveau du métabolisme des benzodiazépines par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) inhibiteurs - kétoconazole, macrolides, corticostéroïdes, ISRS ( fluoxétine, fluvoxamine, sertraline), jus de pamplemousse - accumulation de benzodiazépines inducteurs - Antiépileptiques (Carbamazépine, Phénytoïne…), Oméprazole, Millepertuis, Rifampicine - concentration diminuée, métabolisation plus rapide

19 19 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance Durée maximale de prescription des médicaments classés comme anxiolytiques = 12 semaines pharmacodépendance

20 20 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance Durée maximale de prescription des médicaments classés comme hypnotiques = 4 semaines phénomène de tolérance = 2 semaines délivrance pour 7 jours prescription sur ordonnance sécurisée

21 21 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée BZD : règles de bon usage Ne pas prescrire en dehors des indications : s'assurer du bon diagnostic Le rapport bénéfice/risque de toute prescription doit être évalué avant le début du traitement réévalué pour tout renouvellement d'ordonnance Une dépression doit être systématiquement recherchée Respecter la dose (dose minimale) la durée de prescription : aussi brève que possible les contre-indications Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d'apnée du sommeil Insuffisance hépatique sévère Hypersensibilité connue Afssaps- 07/09/2001

22 22 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Iatropathogénie et Pharmacovigilance

23 23 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Iatropathogénie : définitions Iatrogénie « Toute pathologie dorigine médicale au sens large qui ne préjuge en rien dune erreur, dune faute ou dune négligence. » Iatrogénie médicamenteuse « Toute réaction à un médicament néfaste et non recherchée survenant à des doses utilisées chez lHomme à des fins de prophylaxie, de diagnostic et de traitement. »

24 24 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Médicament 121 produits pharmaceutiques retirés du marché pour des problèmes de tolérance, en 40 ans 1/3 durant les 2 premières années de commercialisation 1/2 en 5 ans Effets indésirables médicamenteux > décès aux USA (JAMA, 1998)

25 25 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Pourquoi une tolérance non déterminée ? I nsuffisance des connaissances lors de lAMM Nombre insuffisant de patients Trop grande sélection des patients Contraintes strictes des protocoles Durée trop courte des traitements Pratique clinique

26 26 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Pourquoi la Pharmacovigilance ? Pour détecter un effet indésirable qui survient 1 fois sur patients traités, il faut en pratique pour les essais cliniques : patientspour 1 cas patientspour 2 cas patientspour 3 cas Le nombre de patients inclus dans les études pré AMM augmente mais reste insuffisant pour une mise en évidence des effets indésirables les moins fréquents

27 27 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Iatrogénie médicamenteuse Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Etude un jour « donné » Tirage au sort national CHU CHG « Cas patient » : Patient développant un effet indésirable le jour de lenquête ou présentant ce jour-là un effet indésirable médicamenteux non encore guéri. » Effet indésirable médicamenteux au cours dune hospitalisation : Prévalence

28 28 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Iatrogénie médicamenteuse Effet indésirable grave : 33% Cause probable de décès : 1,4% Effet indésirable inattendu : 4,5% Mésusage : 5,6% malades hospitalisés présentent au moins 1 effet indésirable Prévalence : 10,3% ( Haramburu et al. Incidence and prevalence of adverse drug reactions, 2000) CHUCHGTotal Médecine22,1%11,4%15,2% Chirurgie6,2%5,8%6% Long séjour6%4,2%4,6%

29 29 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Etude EMIR (2007) Etude prospective, nationale Tirage au sort CHU/CHG Durée : 14 jours Echantillon : Services de spécialités médicales, court séjour Diagnostic : Cliniciens - Pharmacovigilants Effets indésirables des Médicaments : Incidence & Risque

30 30 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Etude EMIR Age moyen : 52 ans (médiane 60 ans) Effet indésirable stricto sensu : 70,1% Interaction médicamenteuse : 29,9% Chute du sujet âgé : 8,2% 64 centres hospitaliers patients hospitalisés

31 31 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Etude EMIR Incidence moins de 16 ans = 1,35% ans = 3,29% 65 ans et plus = 4,91% (5,50% plus de 75 ans) antithrombotiques anticancéreux diurétiques 3,60% hospitalisations dues à un effet indésirable médicamenteux

32 32 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Spécificités du sujet âgé

33 33 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée La population âgée en augmentation constante population hétérogène (fit and frail elderly) polypathologie 16% de la population française 40% de la consommation médicamenteuse en ville 48% des décès par iatrogénie médicamenteuse McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004

34 34 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Age et incidence des effets indésirables médicamenteux Adapté de Nolan and OMalley, JAGS, 1988

35 35 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Les facteurs de risque deffets indésirables médicamenteux chez le sujet âgé Age en lui-même Polymédication (+++) et interactions médicamenteuses Antécédent(s) deffet(s) indésirable(s) médicamenteux Petit poids corporel Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

36 36 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé : polymédication La consommation augmente avec lâge (Val de Marne, 2002) ans : 2,9 médicaments/ordonnance ans : 3,3 médicaments/ordonnance ans : 3,8 médicaments/ordonnance ans : 4,3 médicaments/ordonnance La consommation des sujets âgés augmente plus vite que celle des autres tranches dâge. En France, entre 1970 et 1991 population générale : + 83% ans : + 120% 80 ans et plus : + 205% La polypathologie augmente avec lâge : au moins 3 maladies chroniques chez : 32% des ans 52% des 85 ans et plus

37 37 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Sujet âgé : risque de iatrogénie plus important Accident iatrogène deux fois plus fréquent 20% des effets indésirables conduisent à lhospitalisation chez les plus de 65 ans Facteurs prédisposants Paramètres physiologiques modifiés Polymédication générée par un contexte de polypathologie Patients traités en moyenne pour 3 à 5 pathologies Quatre à 5 médicaments en moyenne consommés par jour Erreurs de prescription et dadministration Mauvaise observance Insuffisance dévaluation clinique chez le sujet âgé et très âgé

38 38 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Spirale de la iatrogénie chez le sujet âgé ACCIDENT IATROGENE Dénutrition Hospitalisation Séquelles qui majorent le handicap physique et/ou psycho- social polypathologie -> polymédication modification pharmacologique avec l'âge absence de coordination entre prescripteurs auto-médication

39 39 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Résorption des médicaments par voie orale Faible impact Vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique retardé Interactions médicamenteuses En pratique

40 40 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Distribution des médicaments chez le sujet âgé Modification de la composition corporelle (+++) eau corporelle -10% à -15% tissu adipeux18 à 36% chez les hommes 33 à 46% chez les femmes masse maigre Réduction des débits sanguins des organes et tissus Rôle de la dénutrition +++ Conséquences sur la distribution des médicaments volume de distribution des médicaments liposolubles BZD liposolubles : redistribution vers les tissus adipeux périphériques volume de distribution des médicaments hydrosolubles Allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau

41 41 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Foie et vieillissement Modifications anatomiques poids (18% à 24%) et volume (25 à 35%) du foie nombre dhépatocytes débit sanguin hépatique (35 à 40%) Métabolisme Enzymes de conjugaison – activité inchangée Capacité dinduction et dinhibition enzymatique conservée Peu de modification des cyt P450

42 42 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Rein et vieillissement Modifications anatomiques poids des reins (cortex) nombre de glomérules Modifications fonctionnelles flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire avec une importante variabilité (+++) sécrétion et réabsorption tubulaires insuffisance rénale chronique « physiologique » à estimer

43 43 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Pharmacocinétique BZD métabolisme hépatique Variation des demi-vies délimination en fonction de lâge Risques daccumulation plus importants si métabolites actifs biodisponibilité élimination Posologie = demi-dose chez patient âgé

44 44 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Médicaments potentiellement inappropriés (inadaptés) chez les personnes âgées

45 45 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Médicaments potentiellement « inappropriés » « Potentially inappropriate medications » « Médicaments ayant - un rapport bénéfice/risque défavorable - et/ou une efficacité discutable par rapport à dautres alternatives thérapeutiques. » mais peuvent être prescrits dans un contexte clinique particulier à partir du moment où le rapport bénéfice/risque est bien évalué indicateur épidémiologique de la qualité de la prescription médicamenteuse en gériatrie guide de prescription pour alerter le médecin et laider à choisir une alternative médicamenteuse Définition

46 46 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Listes de médicaments potentiellement inappropriés disponibles Etats-Unis Critères de Beers (1991, 1997, 2003) Critères de Zhan (2001) Canada Critères de McLeod (1997) IPET (Improving Prescribing in the Elderly Tool) (Naugler, 2000) France Critères Beers 1997 adaptés pour 3C (Lechevallier, 2004) Liste Française (Laroche, 2007) Irlande (Gallagher, 2007) START (Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. appropriate, i ndicated Treatment) STOPP (Screening Tool of Older Persons Prescriptions)

47 47 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée La prescription de médicaments inappropriés 40% des patients 65 ans à domicile (étude 3Cités / Lechevallier et al. Eur J Clin Pharmacol 2004) 66% des patients 70 ans admis en Médecine Gériatrique au CHU de Limoges entre 1994 et 1999 (Laroche ML et al. Drugs Aging 2006) Médicaments inappropriés les plus fréquents : médicaments atropiniques, vasodilatateurs cérébraux, benzodiazépines à longue demi-vie

48 48 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Antalgiques 1Indométacine par voie générale 2Phénylbutazone (retiré du marché en 2008) 3Association dau moins deux AINS Médicaments ayant des propriétés anticholinergiques 4Antidépresseurs imipraminiques 5Neuroleptiques phénothiazines 6Hypnotiques anticholinergiques 7Anti-histaminiques H1 anticholinergiques 8Antispasmodiques anticholinergiques 9Association de médicaments anticholinergiques

49 49 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Anxiolytiques, Hypnotiques 10 Benzodiazépines et apparentés à longue demi-vie ( 20 heures) Antihypertenseurs 11Antihypertenseurs à action centrale 12Inhibiteurs calciques à libération immédiate 13Réserpine Antiarythmiques 14Digoxine > 0,125 mg/jour OU [digoxine] plasmatique > 1,2 ng/ml 15Disopyramide Antiagrégant plaquettaire 16Ticlopidine

50 50 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Médicaments gastro-intestinaux 17Cimétidine 18Laxatifs stimulants Hypoglycémiants 19Sulfamides hypoglycémiants à longue durée daction Autres relaxants musculaires sans effet anticholinergique 20Méthocarbamol, baclofène, tétrazépam En fonction de la situation clinique 21Hypertrophie de la prostate, de rétention urinaire chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34) 22Glaucome par fermeture de langle : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34)

51 51 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable En fonction de la situation clinique 23Incontinence urinaire : alpha-bloquants à visée cardiologique (urapidil, prazosine) 24Démence : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antiparkinsoniens anticholinergiques (trihexyphénidyle, tropatépine, bipéridène), neuroleptiques sauf olanzapine et rispéridone, benzodiazépines et apparentés 25Constipation chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antihypertenseurs à action centrale (critère 11) Critère avec une efficacité discutable 26Vasodilatateurs cérébraux

52 52 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable Anxiolytiques, Hypnotiques 27Dose de benzodiazépines et apparentés à demi-vie courte ou intermédiaire supérieure à la moitié de la dose proposée chez ladulte jeune Médicaments gastro-intestinaux 28Méprobamate 29Antispasmodiques gastro-intestinaux anticholinergiques Autres médicaments aux propriétés anticholinergiques 30Antinauséeux, antirhinite, antitussif, antivertigineux anticholinergiques Antiagrégant plaquettaire 31Dipyridamole

53 53 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable Antimicrobien 32Nitrofurantoïne Associations médicamenteuses 33Association de 2 ou plus de 2 psychotropes de la même classe pharmacothérapeutique : 2 ou plus de 2 benzodiazépines ou apparentés ; 2 ou plus de 2 neuroleptiques ; 2 ou plus de 2 antidépresseurs 34Association de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques avec des anticholinestérasiques

54 54 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Conclusion

55 55 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Paradoxes des benzodiazépines Les experts Risque de toxicomanie Nen prescrire quune seule Limiter la consommation Mise en garde contre les effets indésirables Les prescripteurs Prescription à long terme Fréquence de lassociation Les consommateurs Produits recherchés Pas de crainte de dépendance Pas de crainte des effets indésirables

56 56 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée N'oubliez pas de notifier les effets indésirables susceptibles d'être dus à un médicament au Centre Régional de PharmacoVigilance ! Tél


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