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INFECTIONS FONGIQUES CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT Docteur LAMBIOTTE Fabien Service de réanimation polyvalente-CHSA Docteur LEVENT THIERRY Equipe opérationnelle.

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1 INFECTIONS FONGIQUES CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT Docteur LAMBIOTTE Fabien Service de réanimation polyvalente-CHSA Docteur LEVENT THIERRY Equipe opérationnelle dhygiène-CHSA

2 PATHOLOGIE FUNGIQUE Toujours en augmentation +++ Toujours en augmentation +++ Emergence de nouveaux agents Emergence de nouveaux agents ATF nouveaux, plus efficaces, mieux tolérés ATF nouveaux, plus efficaces, mieux tolérés Maîtrise des infections à Candida Maîtrise des infections à Candida Infections à moisissures opportunistes Infections à moisissures opportunistes Meilleure connaissance Meilleure connaissance Epidémiologie Epidémiologie Stratégies de prévention (environnement) Stratégies de prévention (environnement) Diagnostic précoce Diagnostic précoce

3 Epidémiologie Les résultats de létude de prévalence EPIC ( european prevalence of infection in intensive care) réalisée dans 17 pays dEurope de louest regroupant patients issus de 1417 USI montrent que 9,7 % des patients ont acquis une infection à lhôpital et 20,6% en USI. Les infections fongiques représentent 17,1% des infections nosocomiales acquises en USI, au 5eme rang des microorganismes. Les résultats de létude de prévalence EPIC ( european prevalence of infection in intensive care) réalisée dans 17 pays dEurope de louest regroupant patients issus de 1417 USI montrent que 9,7 % des patients ont acquis une infection à lhôpital et 20,6% en USI. Les infections fongiques représentent 17,1% des infections nosocomiales acquises en USI, au 5eme rang des microorganismes.

4 Epidémiologie des infections nosocomiales en USI en Europe

5 PRINCIPALES MYCOSES Voyageurs : Voyageurs : Histoplasma, coccidiodes immitis, penicillium marneiffei, paracoccidioides brasiliensis Histoplasma, coccidiodes immitis, penicillium marneiffei, paracoccidioides brasiliensis Maladie chronique respiratoire : Aspergillus Maladie chronique respiratoire : Aspergillus Patient hospitalisé en USI : Candida Patient hospitalisé en USI : Candida Patient immunodéprimé non VIH : Patient immunodéprimé non VIH : Aspergillus fumigatus (flavus), cryptococcus, candida (si neutropénie) Aspergillus fumigatus (flavus), cryptococcus, candida (si neutropénie) Patient VIH : Patient VIH : Cryptococcus neoformans, aspergillus fumigatus,histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans, aspergillus fumigatus,histoplasma capsulatum

6 Les candidoses Les levures du genre Candida sont responsables de la majorité des infections dues à des champignons chez lhomme. Les levures du genre Candida sont responsables de la majorité des infections dues à des champignons chez lhomme. Parmi les 200 espèces de candida connues, seule une vingtaine peut provoquer des infections humaines appelées candidoses. Parmi les 200 espèces de candida connues, seule une vingtaine peut provoquer des infections humaines appelées candidoses. On distingue les candidoses superficielles, infections fréquentes et relativement bénignes, touchant la peau et les muqueuses, des candidoses systémiques, infections disséminées graves pouvant atteindre un ou plusieurs organes et survenant chez des sujets fragilisés. On distingue les candidoses superficielles, infections fréquentes et relativement bénignes, touchant la peau et les muqueuses, des candidoses systémiques, infections disséminées graves pouvant atteindre un ou plusieurs organes et survenant chez des sujets fragilisés.

7 Epidémiologie : candida isolé dans les hémocultures Morell:AAC; ;2005

8 Epidémiologie : répartition des colonisations à candida Charles et coll Int Care Med 2005; 31:

9 Types dinfections provoquées par Candida Infections hématogènes Infections hématogènes Candidémie Candidémie Candidose systémique Candidose systémique Endophtalmie Endophtalmie Infection daccès vasculaire Infection daccès vasculaire Thrombophlébite septique Thrombophlébite septique Endocardite Endocardite Ostéomyélite - arthrite Ostéomyélite - arthrite Méningite Méningite Pyélonéphrite Pyélonéphrite Candidose pulmonaire Candidose pulmonaire Candidose hépato-splénique Candidose hépato-splénique Infections non hématogènes Infections non hématogènes Infections superficielles Infections superficielles Candidoses cutanées Candidoses cutanées Candidoses oropharyngées Candidoses oropharyngées Vulvo-vaginite à Candida Vulvo-vaginite à Candida Infection profonde Infection profonde Candidose oesophagienne Candidose oesophagienne Cystite à Candida Cystite à Candida Candidose péritonéale Candidose péritonéale

10 Définitions des types de traitement Traitement prophylactique : Traitement prophylactique : Traitement appliqué à un patient présentant des facteurs de risque de développer une mycose invasive dans le but de prévenir la survenue dune infection. Traitement probabiliste : Traitement probabiliste : Traitement appliqué à un patient suspect de présenter cliniquement une mycose invasive alors quil nexiste aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique Traitement documenté : Traitement documenté : Traitement antifongique appliqué à un patient présentant une mycose invasive prouvée ou probable sur des arguments cliniques, radiologiques, histologiques et/ou microbiologiques.

11 TRAITEMENT PROBABILISTE Aucun élément objectif actuellement dans la littérature permettant de dégager les indications précises de ce traitement curatif probabiliste, mais chez un patient présentant : Aucun élément objectif actuellement dans la littérature permettant de dégager les indications précises de ce traitement curatif probabiliste, mais chez un patient présentant : Un syndrome fébrile inexpliqué et Un syndrome fébrile inexpliqué et Résistant aux antibactériens utilisés de façon optimale Résistant aux antibactériens utilisés de façon optimale Il existe des circonstances où le diagnostic de candidose viscérale ou de candidémie peut être évoqué Il existe des circonstances où le diagnostic de candidose viscérale ou de candidémie peut être évoqué 3 types darguments peuvent être utilisés pour le Dg : 3 types darguments peuvent être utilisés pour le Dg : Analyse de la colonisation fongique Analyse de la colonisation fongique Analyse des facteurs de risque Analyse des facteurs de risque Arguments sérologiques Arguments sérologiques

12 Traitement probabiliste Colonisation fongique (I) Valeur diagnostique de la colonisation fongique/ survenue dune candidémie ou candidose viscérale Wey et coll (Arch Intern Med 1989;149/ ) Colonisation= facteur de risque de candidémie (OR=10,3) Colonisation= facteur de risque de candidémie (OR=10,3) Pittet D et al (Ann Sur 1994;220: ) 29 patients de réanimation chirurgicale Etude de colonisation: Nombre de sites colonisés Index de colonisation: Nb de sites colonisés/ étudiés

13 Traitement probabiliste Colonisation fongique (II) SensibilitéSpécificitéVPPVPN 2 sites 2 sites sites 3 sites IC>0,

14 Traitement probabiliste Colonisation fongique (III) « Critiques » du travail de Pittet « Critiques » du travail de Pittet 8/18 patients colonisés >2 sites nont jamais présenté d infection sévère à Candida sp 8/18 patients colonisés >2 sites nont jamais présenté d infection sévère à Candida sp 2 patients avec colonisation=2 sites ont fait une candidémie 2 patients avec colonisation=2 sites ont fait une candidémie Remarque des mycologues lillois Remarque des mycologues lillois « lindex de colonisation ne sera sans doute pas utilisable comme méthode de routine: lourdeur de la charge de travail, VPP de 2 sites nest que de 50 % » « lindex de colonisation ne sera sans doute pas utilisable comme méthode de routine: lourdeur de la charge de travail, VPP de 2 sites nest que de 50 % »

15 Traitement probabiliste Facteurs de risque Facteurs généraux Facteurs généraux Age (NN et vieillards) Age (NN et vieillards) Comorbidité Comorbidité Diabète, insuffisance rénale Diabète, insuffisance rénale Intervention chirurgicale Intervention chirurgicale Sonde urinaire Sonde urinaire Accès vasculaires Accès vasculaires Séjour en réanimation Séjour en réanimation Facteurs spécifiques Facteurs spécifiques ATB préalable ou concomitante ATB préalable ou concomitante Neutropénie (durée) Neutropénie (durée) Immunosuppression Immunosuppression Colonisation par des levures du genre candida Colonisation par des levures du genre candida Perforation digestive Perforation digestive Nutrition parentérale Nutrition parentérale Hémodialyse Hémodialyse

16 Traitement probabiliste Arguments sérologiques (I) Diverses méthodes de détection des molécules de Candida sp.circulantes Diverses méthodes de détection des molécules de Candida sp.circulantes Acides nucléiques (PCR) Acides nucléiques (PCR) Mannanes : test dagglutinationde particules de latex(Pastorex Candida) et/ou test immunoenzymatique (Platelia Candida Antigène) Mannanes : test dagglutinationde particules de latex(Pastorex Candida) et/ou test immunoenzymatique (Platelia Candida Antigène) Spécificité très élevé (98% pour le Platelia Candida antigène) Spécificité très élevé (98% pour le Platelia Candida antigène) Faible sensibilité (20% pour le premier et 40% pour le second) Faible sensibilité (20% pour le premier et 40% pour le second) Stevens DA J Antimicrob Chemother 2002 ;49 (SupplS1) 11-9 Poulain D Lettre de linfectiologue 2000;5:182-90

17 Traitement probabiliste Arguments sérologiques (II) Anticorps, notamment anti-mannane, détectés par une technique immunoenzymatique (Platelia Candida Anticorps) avec une sensibilité et une spécificité de lordre de 50% et 80% Anticorps, notamment anti-mannane, détectés par une technique immunoenzymatique (Platelia Candida Anticorps) avec une sensibilité et une spécificité de lordre de 50% et 80% Détection combinée antigène/anticorps Détection combinée antigène/anticorps Sensibilité de la détection des antigènes de 53 % Sensibilité de la détection des antigènes de 53 % Sensibilité de la détection des anticorps de 44 % Sensibilité de la détection des anticorps de 44 % Sensibilité des 2 tests combinés de 69 % Sensibilité des 2 tests combinés de 69 %

18 Traitement probabiliste Stratégie thérapeutique (I) Fièvre inexpliquée et résistante à un traitement ATB bien conduit ET Fièvre inexpliquée et résistante à un traitement ATB bien conduit ET 2 facteurs de risques majeurs ou 1 majeur et 2 mineurs 2 facteurs de risques majeurs ou 1 majeur et 2 mineurs Facteurs majeurs : Facteurs majeurs : Neutropénie ( 10jours consécutifs) Neutropénie ( 10jours consécutifs) ATB à large spectre >10 jours ATB à large spectre >10 jours Perforation digestive persistante Perforation digestive persistante Facteurs mineurs : Facteurs mineurs : Alimentation parentérale Alimentation parentérale Cathéter veineux central Cathéter veineux central Corticothérapie Corticothérapie

19 Traitement probabiliste Stratégie thérapeutique (II) ET Une colonisation fongique Une colonisation fongique >2 sites non contigus : bouche, trachée, urines, selles,aisselles >2 sites non contigus : bouche, trachée, urines, selles,aisselles Recherche de colonisation 1fois/semaine en cas de colonisation Recherche de colonisation 1fois/semaine en cas de colonisationET Un taux dAg et/ou dAc anti-Candida significativement >taux dentrée Un taux dAg et/ou dAc anti-Candida significativement >taux dentrée Dosage sérique de référence à ladmission chez tout patient admis en réanimation pour une durée de séjour prévisible >48 h Dosage sérique de référence à ladmission chez tout patient admis en réanimation pour une durée de séjour prévisible >48 h Nouveau dosage sérique en cas de sepsis inexpliqué Nouveau dosage sérique en cas de sepsis inexpliqué

20 Traitement probabiliste sur le genre de Candida sp (III) Candida sp Facteurs de risque Fluconazole ALBICANS Neutropénie, KT,muqueuses S GLABRATA Tumeur, Chir abdo, azolés SDD/R PARAPSILOSIS Kt, hyperalimentation S TROPICALIS Neutropénie, muqueuses S KRUSEI Neutropénie, azolés R

21 Traitement probabiliste Stratégie thérapeutique (IV) Si traitement instauré de façon probabiliste et urgente : le clinicien doit a posteriori faire preuve du bien fondé de sa démarche Si traitement instauré de façon probabiliste et urgente : le clinicien doit a posteriori faire preuve du bien fondé de sa démarche Traitement probabiliste identique à celui recommandé pour le traitement des candidémies ( hors voriconazole et caspofungine) Traitement probabiliste identique à celui recommandé pour le traitement des candidémies ( hors voriconazole et caspofungine) Retrait de tous les cathéters vasculaires, dans la mesure du possible, quils soient artériels ou veineux, centraux ou périphériques Retrait de tous les cathéters vasculaires, dans la mesure du possible, quils soient artériels ou veineux, centraux ou périphériques Durée optimale du traitement probabiliste Durée optimale du traitement probabiliste 2 semaines après lobtention de lapyrexie 2 semaines après lobtention de lapyrexie

22 MYCOSES PROUVEES Présence de levures ou de filaments à type de levures à lexamen histo-cytologique dune biopsie ou aspiration à laiguille à lexception des prélèvements muqueux Présence de levures ou de filaments à type de levures à lexamen histo-cytologique dune biopsie ou aspiration à laiguille à lexception des prélèvements muqueuxOU Culture positive dun prélèvement obtenu de manière aseptique dun site stérile ET anomalies cliniques ou radiologiques évoquant une infection (à lexception des urines et muqueuses) Culture positive dun prélèvement obtenu de manière aseptique dun site stérile ET anomalies cliniques ou radiologiques évoquant une infection (à lexception des urines et muqueuses) Clin Infect Dis 2002;34:7-14

23 Antifongiques systémiques disponibles FamilleDCINomFormeAnnée Polyénes Ampho B Ampho B liposomale FungizoneAbelcetAmbisome IV, oral IVIV PyrimidinesFlucytosineAncotil 1957 AzolésKetoconazoleFluconazoleItraconazoleVoriconazolePosaconazoleNizoralTriflucanSporanoxVfendNoxacilOralIv,oralOralIV,oraloral

24 Antifongiques systémiques disponibles FamilleDCINomFormeAnnée AllylamineTerbinafineLamisilOral1994 CandinesCaspofunginCancidasIV2001 TriazolésRavuconazole Etudes de phase 2 et 3 Sordarins Etudes de phase 1 Nystatin liposomiale Nyotran CandinesMycafunginAnidulafungin Etudes de phase 2 Etudes de phase 2

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26 Pharmacocinétiques, posologies et ES (I) FungizoneAmbisomeAbelcetAncotil Voie dadministration IVIVIVIV/PO Biodisponibilité (%) <5<5< Posologie journalière 1mg/kg3mg/kg5mg/kg 25mg/k g/6h Effets indésirables HypoK, hypoMG,fièvre, frissons, I rénale (+) Idem fungizone Digestifs, cytopénie

27 Pharmacocinétiques, posologies et ES (II) SporanoxTriflucanVfendCancidas AdministrationIV/POIV/POIV/POIV Biodisponibilité (%) 55 (variable ++) 9590<5 Dose de charge IV:200mh/12 h PO : mg/J 800MG(12mg/kg) Iv : 6mg/kg/12h Po : 400mg/12h 70 MG Dose dentretien Iv :200mg/J Po : 400mg/j 4OOmg/j(6mg/j) Iv : 4mg/kg/12h Po : 200mg/12 h 50mg/j <80kg 70 MG/j>80 kg Cl creat entre 10-50ml/min NON400mg/48h Voie orale (++) NON Cl creat <10 ml min 200mg/48 H 400mg/72h Voie orale (++) NON IH modérée NONNON2mg/kg/12h 35 mg ES fréquents Troubles digestifs, IC congestive Cholestase, cytolyse hépatique Troubles visuels, toxicité de lexcipient rénal RARES ET BENINS

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29 Cout des antifongiques (tarif AP-HP 2004 en euros) CTJ Adulte 70 kg (euros) FUNGIZONE: 1 mg/kg/j 9,2 ABELCET: 3 mg/kg/j 438 AMBISOME : 3 mg/kg/j 608 AMBISOME: 5 mg/kg/j 1225 CANCIDAS 50 mg 486 (618/70mg) TRIFLUCAN IV 400mg 43,2 SPORANOX PO 400 mg 23,25 VFEND IV 8 mg/kg/j 640 VFEND 400 mg/j 86

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42 CONCLUSIONS (I) Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge thérapeutique des infections fongiques, ces dernières restent grevées dune morbidité et dune mortalité élevées. Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge thérapeutique des infections fongiques, ces dernières restent grevées dune morbidité et dune mortalité élevées. Leur diagnostic précoce demeure difficile car le plus souvent présomptif et reposant essentiellement sur la clinique alors que le traitement doit être initié sans délai. Leur diagnostic précoce demeure difficile car le plus souvent présomptif et reposant essentiellement sur la clinique alors que le traitement doit être initié sans délai.

43 Conclusions (II) Lensemble des résultats du diagnostic mycologique doit faire lobjet déchanges synergiques entre les cliniciens et les microbiologistes. Lensemble des résultats du diagnostic mycologique doit faire lobjet déchanges synergiques entre les cliniciens et les microbiologistes. Ce nest quà partir des données biologiques interprétées en fonction du type de prélèvement, confrontées aux données épidémio-cliniques du patient que le diagnostic de candidose ne peut être établi comme certain,probable ou simplement possible. Ce nest quà partir des données biologiques interprétées en fonction du type de prélèvement, confrontées aux données épidémio-cliniques du patient que le diagnostic de candidose ne peut être établi comme certain,probable ou simplement possible.


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