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QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1) Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle, comparant SMV 150.

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1 QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1) Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle, comparant SMV 150 mg/j + PEG-IFN/RBV versus placebo + PEG-IFN/RBV chez des patients G1, naïfs Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé Schéma de létude Semaines Traitement guidé par la réponse S0S24S48S72S12 PR Suivi SMV 150 mg QD + PR Placebo + PR Poolée (n = 521) Poolée (n = 264) 1

2 QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (2) RVS12 des 2 études poolées RVS12 pour les patients ayant satisfait le critère de « traitement guidé par la réponse virologique » (459/521 ; 88 %) Proportion patients (%) SMV/PR 419/521132/264 Placebo/PR p < 0,001 Proportion patients (%) SMV/PR 405/459 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé 2

3 QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (3) Proportion patients (%) CCCTTT 144/15263/79228/29261/14747/778/38 Selon IL28B Réponse virologique soutenue à 12 semaines Selon le génotype SMV/PR Placebo/PR Proportion patients (%) G1aG1a avec Q80K G1a sans Q80K G1b 191/ /165228/267 62/13123/4436/8370/13349/84 Selon METAVIR Proportion patients (%) F0-F2F3F4 317/378106/19260/8229/ /4011/32 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé 3

4 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1) Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé Schéma de l'étude RVS12 S0S12S24 PEG-IFN + RBV + SOF n =

5 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2) Réponse virologique * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé 91 % 99 % 90 % S2S4S12 Fin de traitement RVS12 299/327321/325326/327295/327 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 54

6 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3) RVS12 en fonction du génotype Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé % 89 % 96 % 100 % Population totale Génotype 1Génotype 4Génotypes 5, 6 295/327261/29227/287/7 RVS12 (%)

7 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4) RVS12 en fonction du stade de fibrose Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé 91 % 99 % 100 % 92 % 93 % 96 % 100 % 80 % S2S4S12/ Fin de traitement RVS12 249/273269/271267/267252/27350/5452/5453/5343/54 Pas cirrhoseCirrhose Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml 56

8 FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (1) Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Schéma de l'étude RVS12 PEG-IFN + RBV S0S12S24S36 SOF + RBV RVS12 n = 256 n = 243 RBV : mg/j RBV : 800 mg/j 24

9 FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (3) Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé RVS12 selon le génotype et la présence dune cirrhose RVS12 (%) SOF + RBV PEG-IFN + RBV CirrhosePas de cirrhose Génotype 2 CirrhosePas de cirrhose Génotype 3 58/5944/5410/118/1389/14599/13913/3811/ Global 68/7052/ Global 102/183110/176 26

10 FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1) Etude de phase III chez 201 malades G2/G3 en échec dun traitement par PEG-IFN + ribavirine Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé Schéma de l'étude RVS12 SOF + RBV S0S12S24S28 SOF + RBV RVS12 n = 103 n = 98 S16 Pbo 27

11 FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3) Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé RVS selon le génotype et la présence dune cirrhose RVS12 (%) CirrhosePas de cirrhose Génotype /2623/ /107/ CirrhosePas de cirrhose Génotype /3825/ /23 5/26 SOF + RBV 12 semainesSOF + RBV 16 semaines Global /3630/ /6439/63 p < 0,001 Global 29

12 Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (1) Etude multicentrique européenne, phase III, patients G2 ou 3, SOF + RBV pendant 12 à 24 semaines Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé VALENCE : protocole amendé 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement. Ils étaient inclus avec G2 mais pour lefficacité, ils étaient analysés séparément SOF + RBV (n = 250) SOF + RBV (n = 73)* G2 G3 RVS12 S0S12S24S36S16 RVS12 12

13 Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (2) RVS12 chez patients G2 traités 12 semaines RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines RVS12 (%) 97 29/30 Non cirrhotiques naïfs 100 Cirrhotiques naïfs 2/2 91 Non cirrhotiques déjà traités 30/33 Cirrhotiques déjà traités 7/ RVS12 (%) 94 86/92 Non cirrhotiques naïfs 92 Cirrhotiques naïfs 12/13 87 Non cirrhotiques déjà traités 87/ Cirrhotiques déjà traités 27/45 Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé 13

14 Etude LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV chez les patients G2/3 déjà traités 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose, 36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV mg/j pendant 12 semaines Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé RVS12 selon le génotype RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose 14 Sans cirrhoseCirrhose 100 G2G3 RVS12 (%) /1410/129/910/12 G2G3Tous RVS12 (%) /2320/2442/47

15 15 Génotype 2: SOF + RBV 12 semaines

16 16 SVR12 Rates Across SOF-Based Studies HCV GT 3 Patients Treatment-Naïve Treatment-Experienced Lawitz E, et al. N Engl J Med May 16;368(20): Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. #1085. Jacobson IM, et al. N Engl J Med May 16;368(20): Lawitz E, et al. AASLD Washington, DC. Oral #LB-4. Noncirrhotic Cirrhotic 61% 87% 60% SVR12 (%) 89/145 86/92 FUSION SOF RBV 16 wk VALENCE SOF + RBV 24 wk LONESTAR-2 SOF + PegIFN + RBV 12 wk 87/100 14/23 83% 10/12 92% 94% 12/13 25/40 63% 27/45 83% 10/12 68% 21% 61% 34% 0% 20% 40% 60% 80% 100% FISSION SOF + RBV 12 wk VALENCE SOF + RBV 24 wk 13/38 POSITRON SOF + RBV 12 wk 57/84 3/14 HCV GT 3 patients treated with SOF + RBV for 24 weeks or SOF + RBV + PegIFN for 12 weeks achieved high SVR rates regardless of presence of cirrhosis or treatment experience

17 Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 dorigine égyptienne (1) Etude randomisée, ouverte, monocentrique. 60 patients (28 naïfs, 32 déjà traités) étaient randomisés selon 2 bras et stratifiés selon la présence de cirrhose et la réponse antérieure antivirale Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé SOF 400 mg/j + RBV mg/j Schéma de létude SOF + RBV (n = 29) SOF + RBV (n = 31) S0S12S24S36 RVS24 S48 RVS4RVS12 RVS24RVS4RVS12 17

18 Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 dorigine égyptienne (2) Réponse virologique ARN-VHC indétectable 79 11/14 12 semaines SOF + RBV 79 11/ /17 12 semaines SOF + RBV 59 10/ /14 24 semaines SOF + RBV NA 93 14/15 24 semaines SOF + RBV NA Patients naïfsPatients déjà traités RVS4RVS12 NA : non applicable Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé 18

19 Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (1) Etude prospective multicentrique : 40 patients (6-150 mois post-TH) –G1 (83 %), fibrose > F3 (63 %), traités antérieurement (88 %) –Non-inclus si cirrhose décompensée, traitement par corticoïdes > 5 mg/j, Child-Pugh >7, MELD > 17 –Immunosuppression : tacrolimus (70 %), ciclosporine (25 %) Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé *1 patient est encore sous traitement **4 patients nont pas atteint la visite S28 Schéma de létude Réponse virologique SOF 400 mg + RBV mg (n = 40) S0S12S24S36 RVS12 Fin de traitement* S /4039/39 RVS4** 77 27/35 19

20 Tolérance n (%) SOF + RBV (n = 40) Effets indésirables graves6 (15) Effets indésirables chez > 15 % des patients Fatigue11 (28) Céphalée10 (25) Arthralgie9 (23) Diarrhée9 (23) Toux7 (18) Nausée7 (18) Anémie6 (15) Cette étude démontre lefficacité et la bonne tolérance de la combinaison sofusbivir + ribavirine dans le traitement de la récidive virale C après transplantation hépatique Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (2) Pas de décès, perte de greffon ou dépisode de rejet rapportés Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé 20

21 Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (1) Etude prospective multicentrique (16 centres) –61 patients ayant un CHC/cirrhose VHC –Génotype 1 (73 %), IL28B non CC (78 %), MELD médian 8 (6-14) –Traitement antérieur 46 patients (75 %) –41 patients ont été transplantés avec un ARN VHC indétectable Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé Réponse virologique ARN VHC indétectable au moment de la greffe Schéma de létude Taux de réponse virologique (%) * 3 patients avaient un taux détectable au moment de la greffe Au moment de la transplantation 12 semaines post-transplantation SOF 400 mg + RBV mg (n = 61) S0S12S24-48S semaines post-transplantation 41/44*25/39* 21

22 Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (2) Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé Nombre de jours dARN VHC indétectable avant la transplantation Récidive vs non-récidive dans les génotypes 1-4 Nombre de jours dARN VHC indétectable avant la transplantation > 30 jours dARN VHC indétectable > 30 jours dARN VHC indétectable Pas de récidive : 95 Récidive : 5,5 p < 0,001 Pas de récidive (n = 28)Récidive (n = 10)

23 Co-infection 23

24 VHC/VIH: P+R+Telaprevir Réponse virologique 28/38 10/ 22 Lancet Infect Dis 2013

25 Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1) Etude pilote 69 patients : –4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR + 24 semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < UI/ml à S8 Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé Caractéristiques de la cohorten (%)/médiane Age Hommes IMC 25 kg/m (80 %) 26 (38 %) Taux de CD4 ARN VIH < 50 c/ml 630 ( ) 68 (99 %) VHC-GT1a ARN VHC log 10 UI/ml 48 (70%) 6,2 (5,8-6,7) F0-F2 F3 F4 42 (61 %) 11 (16 %) 16 (23 %) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls 27 (39 %) 15 (22 %) 21 (30 %) Échappeurs6 (9 %) Suivi des patients 80 patients dépistés 70 patients inclus 69 patients traités Exclus : 8 Retrait de consentement : 2 Exclus : 8 Retrait de consentement : 2 Traitement jamais débuté : 1 Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3 - EI cutanées : 3 - EI hématologiques : 1 - Echec virologique : 1 Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3 - EI cutanées : 3 - EI hématologiques : 1 - Echec virologique : 1 Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2 - Décès (hémorragie intracérébrale) : 1 - Autres EI : 4 - Echappements virologiques : 3 Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2 - Décès (hémorragie intracérébrale) : 1 - Autres EI : 4 - Echappements virologiques : 3 % arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 % 25

26 Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (2) Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69] Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé 26 1, S4S8S12S16S24S28S48 (%)

27 Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (3) Réponses virologiques selon les sous-groupes Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé 27 Stade fibroseVHC génotypeIL28B génotypeRéponse antérieureARV F1-2F a 1b CC CT TT Rech. Échap R. partielle R. nulle ATV/r EFV RAL (%)

28 VHC/VIH: P+R+Boceprevir Réponse virologique Ann Intern Med 2013

29 Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1) Etude pilote 64 patients : –4 semaines de PIB puis 44 semaines BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < UI/ml à S8 Caractéristiques de la cohorten (%)/médiane Age Hommes IMC 25 kg/m (75 %) 18 (28 %) Taux de CD4 ARN VIH < 50 c/ml 728 ( ) 61 (95,3 %) VHC- G1a ARN VHC > UI/ml 50 (78 %) 48 (75 %) F0-F2 F3 F4 39 (61 %) 14 (22 %) 11 (17 %) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Echappeurs 20 (31 %) 18 (28 %) 21 (33 %) 5 (8 %) Suivi des patients 69 patients dépistés 64 patients inclus Echec inclusion : 2 Retrait consentement : 3 Echec inclusion : 2 Retrait consentement : 3 62 patients ont débuté le traitement par BOC après PIB 62 patients ont débuté le traitement par BOC après PIB Traitement arrêté avant S4 : 2 - EI : 1 (insuffisance cardiaque) - Décision du patient : 1 Traitement arrêté avant S4 : 2 - EI : 1 (insuffisance cardiaque) - Décision du patient : 1 Traitement arrêté avant S16 : 10 - EI : 3 - malaise général : 2 - Infection : 1 (EIG) Décision du patient : 7 Traitement arrêté avant S16 : 10 - EI : 3 - malaise général : 2 - Infection : 1 (EIG) Décision du patient : 7 Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19 - EI : 5 - Neutropénie grade 4 : 1 (EIG) - Infections : 2 (EIG) - Malaise général : 1 - Pancréatite aigüe : 1 (EIG) - Echecs virologiques : 9 - Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40) - Décision du patient : 1 Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19 - EI : 5 - Neutropénie grade 4 : 1 (EIG) - Infections : 2 (EIG) - Malaise général : 1 - Pancréatite aigüe : 1 (EIG) - Echecs virologiques : 9 - Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40) - Décision du patient : 1 Sous traitement à S48 : 33 patients 29 Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

30 Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Réponses virologiques (n = 64) 30 Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé S4S6S8S12S16S24S28S48 (%)

31 Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé 31 Réponses virologiques selon les sous-groupes F0-2 F3 F4 1a 1b Rech. Echap.. R. partiel R nul ATV/r RAL Autre (%) Stade fibroseVHC génotypeRéponse antérieureARV

32 Sofosbuvir et ribavirine chez les patients co-infectés VIH/VHC naïfs de génotype 1, 2, 3 : PHOTON 1 Patients co-infectés naïfs de traitement G1 (n = 114), G2 (n = 26), G3 (n = 42) –ARV inclus : efavirenz, rilpirivine, IP/r, raltegravir + tenofovir/emtricitabine Arrêt pour EI, n = 7 EIG : 7 % Patients sans RVS (n = 38) –Rechute (n = 37) : 22 % G1 0 % G2 29 % G3 –Echappement par non adhérence au Trt, n = 2 –Pas de résistance Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 212, actualisé Réponse virologique Patients avec ARN/VHC < LLOQ (%) G1G2G3 Fin de TrtRVS12 SOF + RBV 24 sem.SOF + RBV 12 sem

33 VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir Etude monocentrique 23 VHC+/VIH+ naifs, non cirrhotiques: 15 G1a, 4 G1b,1 G2, 2 G3, 1 G4 ARV permis: Truvada + – Efavirenz – Atazanavir/ritonavir – Raltegravir – Darunavir/ritonavir ou – Rilpirivine RVS12 S0S12S24 PEG-IFN + RBV SOF

34 VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir Réponse virologique 22/23 23/23 23/23 21/23 21/ 23

35 VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir RVS12 génotypes 1 13/15 4/4

36 VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, chez des patients G1 (n=106), naïfs, rechuteurs, répondeurs partiels ou nul 93 malades sous ARV, 12 % cirrhotiques, 82 % geno 1a, 73% non CC Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12 Schéma de létude Semaines Traitement guidé par la réponse S0S24S48S72S12 PR Suivi SMV150 mg QD + PR Naif /rechuteur Non cirrhotique 36 Répondeur partiel ou nul ou cirrhotique

37 VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12 42/53 13/15 7/10 16/28

38 VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12 54/61 (89%) traitement court: 87% RVS RVS12: – Géno 1b 16/18 (89%) – Géno 1a 62/88 (70%); 20/30 (67%) Q80K – Metavir F0-F2: 80 % – Metavir F3-F4: 64 %

39 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1) 310 patients VIH/VHC, G1 Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %) F4 (15 %) G1a (79 %) CD4 moyen : 537 c/mm 3 Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé Schéma de létude J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusquà S48. Patients sans RVP continue PR jusquà S48. RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8 Bras A (n = 123) Bras B (n = 187) Faldaprevir 120 mg/j + PR Faldaprevir 240 mg/j + PR PR PR (TGR) RVS12 J1S12S24S48 39

40 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (2) Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé Schéma de létude Dose de FDV en fonction ARV Régime ARV Dose faldaprevir Pas ARV Raltegravir ou maraviroc Efavirenz Darunavir/r ou atazanavir/r Randomisé 120 ou 240 mg/j Dose allouée 240 mg/j120 mg/j 40

41 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (3) Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé Réponse Virologique Soutenue (RVS4) Cirrhose : 34/45 (76 %) Pas cirrhose : 194/261 (74 %) Naïfs : 169/239 (71 %) Rechuteurs : 60/69 (87 %) G1a : 178/242 (74 %) G1b : 51/66 (77 %) IL28B CC : 89/100 (89 %) CT/TT : 135/202 (67 %) (RVS4) Sous-groupes EIG : 10 %, 1 décès Nausées : 37 %, diarrhée : 27 % Hyper bilirubinémie : 19 % Tolérance Proportion de patients avec RVS4 (%) 89/12366/8472/86140/185229/ FDV 120 mg 24 sem. FDV 240 mg 12 sem. FDV 240 mg 24 sem. FDV 240 mg Total Total 41

42 Prochaines étapes dans le développement clinique The different family of DAAs NS5a inhibitor Protease inhibitor NonNuc NS5b inhibitor Nuc NS5b inhibitor

43 The ideal interferon-free treatment Easy to use Short duration, without stopping rules Pan –genotypic High potency SVR 90 % (Cirrhotics,Null responders) Safe Few drug-drug interactions Easy to take Few pills, QD Fair price

44 Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (1) Cohorte 1 : 80 patients répondeurs nuls (METAVIR F0-F2) Cohorte 2 : 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4) Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé Randomisation 2:1:2:1 S0 Bras 1 SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV mg/j SMV + SOF + RBVSuivi SMV + SOFSuivi SMV + SOF + RBV Suivi SMV + SOF Suivi Bras 2 Bras 3 Bras 4 S4S12S24S36S48 Schéma de létude 44

45 Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (2) Cohorte 1 (n = 80) : répondeurs nuls avec METAVIR F0-F2 –78 % G1a ; 50 % Q80K –6 % IL28B CC –59 % F2 RVS12 pour G1a/Q80K : 89 % Parmi les patients sans RVS (n = 8) –3 rechutes : tous G1a/Q80K –4 arrêts prématurés –1 décès mais RVS4 obtenue Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé RVS12 pour cohorte sem.24 sem. 13/1419/2426/2714/15 SMV/SOF/RBVSMV/SOF 96,3 92,9 79,2 93, /2714/1513/1419/24 (%)

46 Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (3) Naïfs Répondeurs nuls Cohorte 2 (n = 87) : sujets naïfs et répondeurs nuls avec METAVIR F3-F4 –78 % G1A, 40 % Q80K –47 % cirrhose –54 % répondeurs nuls RVS 4 pour les groupes traités 12 semaines seulement –Cirrhotiques : 91 % Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé RVS4 pour cohorte 2 SMV/SOF 12 sem. SMV/SOF + RBV 12 sem ,3 7/714/1512/127/ (%)

47 Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (1) Etude de phase II évaluant une dose fixe SOF/LDV + ribavirine chez les patients G1 naïfs ou déjà traités Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé Schéma de létude SOF/LDV + RBV (n = 10) SOF/LDV (n = 10) SOF/LDV + GS-9669 (n = 25) F4 SOF/LDV + RBV (n = 25) RVS12 G1 déjà traités F3/F4 G1 naïfsF0/F1/F2 Randomisation S0S6S12 47

48 Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (2) SOF/LDVSOF/LDV + RBV F4 seul RVS12 (%) 7/109/9 Durée (sem.) SOF/LDV + RBV SOF/LDV + GS-9669 F3/F4 RVS12 (%) 25/2526/26 12 RVS12 chez les patients G1 déjà traités avec fibrose extensive/cirrhose Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé 48

49 Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (3) RVS12 (%) Durée (sem.) 100 SOF + LDV + RBV SOF/LDV + RBV 25/2521/ SOF/LDV + RBV 6 RVS12 chez les patients G1 naïfs non cirrhotiques Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé 49

50 Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine chez les patients de génotype 1 : LONESTAR Patients GT1 naïfs de traitement non cirrhotiques (n = 60) –SOF/LDV + RBV 8 semaines ou SOF/LDV 12 semaines Patients non répondeurs à trithérapie avec IP, (n = 40) –Cirrhose, n = 22 –SOF/LDV + RBV pendant 12 semaines Sans RVS (n = 3) –Perdu de vue (n = 1) –Rechute virale (n = 2) Pt naïf, traité 8 semaines Pt cirrhose en échec de trithérapie avec IP sans RBV Pt naïf a été retraité Aucun arrêt de traitement dû à EI Lawitz E,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualisés Réponse virologique soutenue RVS RBV Durée de Trt (sem.) 19/2021/2118/19 21/21 Naïf de traitementIP échec (50 % cirrhose) 50

51 Daclatasvir + asunaprevir + BMS chez les patients naïfs G1 (1) 166 patients G1 naïfs Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé Schéma de létude DCV 30 mg x 2/j + ASV 200 mg x 2/j + BMS mg x 2/j n = 80 S0S24S12 DCV 30 mg x 2/j + ASV 200 mg x 2/j + BMS mg x 2/j n = 86 Suivi 12 semaines Suivi supplémentaire jusquà RVS48 51

52 Daclatasvir + asunaprevir + BMS chez les patients naïfs G1 (2) Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé RVS12 ARN VHC indétectable (% patient) CirrhoseSans cirrhose G1aG1b BMS mg BMS mg

53 Etude C-WORTHY : MK-5172/MK RBV chez les patients G1 naïfs (1) 65 patients G1, naïfs non cirrhotiques Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé Schéma de létude J0S4S12RVS4RVS8RVS12RVS24 (n = 25) (n = 27) (n = 13) MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (20 mg) + RBV ; G1a et G1b MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) + RBV ; G1a et G1b MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) G1b Suivi 53

54 Etude C-WORTHY : MK-5172/MK RBV chez patients G1 naïfs (2) Réponse fin de traitement/RVS12 Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé Fin de traitementRVS12 Patients (%) / / / / / /27 MK-5172/MK-8742 (20 mg) + RBV MK-5172/MK-8742 (50 mg) + RBV MK-5172/MK-8742 (50 mg)/pas de RBV 54

55 Génotype VHC Schéma traitement ABT-450/r 150/100 mg/j ; ABT mg/j ; RBV mg ou mg/j Patients suivis jusquà 48 sem. post-traitement GT4 ABT-450/r + ABT-267 Naïfs GT1bABT-450/r + ABT-267 Naïfs GT4 ABT-450/r + ABT-267+ RBV Naïfs GT4ABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs GT4ABT-450/r + ABT-267+ RBV Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 6 Groupe 4 Groupe 5 Sous-étude 1 : patients sans cirrhose Sous-étude 2 : patients avec cirrhose compensée J0S12 GT1bABT-450/r + ABT-267 Répondeurs nuls GT1bABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs 40 GT1bABT-450/r + ABT-267 Naïfs Groupe 8 Groupe 740 n S24 Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (1) 55

56 2 patients navaient pas eu de RVS12 car étaient perdus de vue Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (2) Efficacité : patients naïfs, ITT ,6 42/4241/42 40/42 97,6 95,2 Réponse virologique (%) RVS4RVS12 42/4241/42 40/42 S4S12 (Fin Trt) Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé 56

57 Un patient avait échappé et 3 patients avaient rechuté Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (3) Efficacité : patients répondeurs nuls, ITT 97,5 92,5 90,0 RVS4RVS12S4S12 (Fin Trt) Réponse virologique (%) /40 37/4036/40 Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé 57


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