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Trois grandes phases dans la vie dun lymphocyte B.

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1 Trois grandes phases dans la vie dun lymphocyte B

2 Moelle osseuse Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques) Follicules lymphoïdes 12 3

3 Trois grandes phases dans la vie dun lymphocyte B 1. Lymphopoïèse au sein de la moelle osseuse –précurseur lymphoïde proB préB B immature 2. Lymphocyte mature «en standby» dans les zones B des organes lymphoïdes secondaires 3. Rencontre avec lantigène, migration dans le follicule lymphoïde et différenciation en plasmocytes (sécrétion dIg) qui quittent le ganglion et en cellules mémoires : immunopoïèse

4 Moelle osseuse Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques) Follicules lymphoïdes 12 3

5 Organisation des gènes dimmunoglobulines deux phénomènes distincts –génération de la diversité –génération danticorps de même spécificité mais possédant des propriétés effectrices différentes grâce à des régions constantes de chaîne lourde différentes (classes danticorps différentes) : commutation isotypique

6 Génération de la diversité Deux phases distinctes –une phase indépendante de lantigène qui se déroule dans les organes lymphoïdes primaires pendant la lymphopoïèse réarrangement des gènes V(D)J et flexibilité jonctionnelle addition de nucléotides –une phase dépendante de lantigène qui se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires (follicules lymphoïdes) : Immunopoïèse reprise des réarrangements apparition dun nouveau phénomène : lhypermutation somatique

7 Immunopoïèse comprend deux processus principaux –hypermutation somatique –commutation isotypique est déclenchée par lantigène –lantigène participe par ailleurs à la sélection de différentes spécificités résultant de lhypermutation somatique est sous le contrôle des lymphocytes T CD4 + helper ou auxiliaires –ils influencent notamment la commutation isotypique

8 Commutation isotypique Importance des régions switch en amont de chaque exon codant pour le domaines C des chaînes lourdes

9 Commutation isotypique Pas de région switch entre C et C, donc avant que la commutation isotypique nait commencé, les lymphocytes B expriment des IgM et des IgD membranaires

10 Commutation isotypique Les lymphocytes B matures, qui nont pas encore rencontré lantigène sont mIgM et mIgD+ Un phénomène dépissage alternatif (pas de réarrangement) permet de choisir entre IgM et IgD

11 La commutation isotypique résulte de deux mécanismes moléculaires : épissage alternatif et/ou réarrangements au niveau des zones switch est à sens unique : un plasmocyte qui sécrète des IgA ne peut jamais revenir à une sécrétion dIgM! (le matériel génétique nest plus là)

12 Cellules B naïves mais matures Cellules B mémoires Antigène Plasmocytes

13 Les cellules mémoires subissent la commutation isotypique Il y a donc des cellules mémoires dont le BCR est constitué dIgA, dIgE, dIgG1 etc.

14 Réarrangement des gènes dIg et lymphopoïèse

15 Structure et fonction des anticorps

16 Les immunoglobulines appartiennent à la fraction des protéines sériques

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18 Une immunoglobulines est formée de deux chaînes lourdes (,,, ou ) et de deux chaînes légères ( ou ) kD kD

19 Organisation en domaines

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21 Les domaines variables des chaînes légères et des chaînes lourdes possèdent des zones de structure (relativement peu variables) et des zones hypervariables impliquées directement dans la liaison à lantigène : ce sont les CDR (complementarity determining regions)

22 Sites de liaison à lantigène : les CDR des régions V (des chaînes lourdes et légères) CDR : complementarity determining regions

23 Complementarity determining regions

24 Fraction constante (Fc) et fraction de liaison à lantigène (Fab)

25 Attention : piège possible de nomenclature! Les chaînes légères ont des régions constantes!

26 Attention : piège possible de nomenclature! mais elles ne constituent pas la fraction Fc sensu stricto

27 Attention : piège possible de nomenclature! En fait, le terme Fc signifie fraction cristallisable et non fraction constante Lensemble des régions constantes dune immunoglobuline comprend la fraction Fc et une partie de la fraction Fab Les régions variables dune immunoglobulines ne représentent quune partie de la fraction Fab

28 Importance de la glycosylation des Fc Elimination des complexes immuns Solubilité des immunoglobulines

29 Chaînes légères Chez lhomme, 60% des Ig utilisent une chaîne et 40% une chaîne le calcul du rapport / permet de diagnostiquer une prolifération monoclonale des lymphocytes B (myélome) en outre, le myélome est souvent associé à un excès de chaînes légères (non incorporées dans des Ig) : protéine de Bence-Jones

30 Chaînes lourdes plusieurs types de chaînes lourdes : ce sont les isotypes,,, et lisotype de la chaîne lourde détermine à lui seul la classe de limmunoglobuline IgM IgG IgA IgD IgE

31 Commutation isotypique au cours dune réponse dun clone de lymphocytes B contre un même antigène, lisotype utilisé pour lIg secrétée varie de façon séquentielle cest la commutation isotypique (switch)

32 Sous-classes dIgG et dIgA Au sein des isotypes et, on distingue des sous-isotypes qui déterminent donc des sous-classes dIgG (IgG 1, IgG 2, IgG 3 et IgG 4 ) et dIgA (IgA 1 et IgA 2 )

33 Classes et sous-classes

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35 IgM Chaîne J 10 sites de fixation à lantigène 3 sites de fixation au C1q

36 IgM Forme sécrétée pentamérique mais forme membranaire monomérique Compartiment vasculaire Les IgM sont sécrétées en grande partie avant lhypermutation somatique, leur affinité est relativement faible sauf pour des antigènes multivalents (10 sites de fixation) Les IgM sont sécrétées avant les IgG lors dune réponse immunitaire : première ligne de défense de limmunité adaptative

37 IgM Les IgM sont trop grosses pour passer la barrière placentaire Lapparition dIgM contre un agent infectieux chez le bébé signe une infection et non un transfert passif danticorps de la mère

38 IgG Région charnière : rôle dans la flexibilité

39 IgG Immunoglobuline majoritaire dans le sérum (70 à 75% des Ig totales) Intra- et extravasculaire Sécrétées après les IgM Selon la sous-classe considérée –bonne fixation aux récepteurs Fc R (IgG 1 et IgG 3 ) –fixation au C1q (IgG 1 et IgG 3 )

40 Séquence dans la sécrétion des IgM et des IgG largement utilisée dans le diagnostic des maladies infectieuses –IgM+ IgG- infection aiguë –IgM+ IgG+ infection subaiguë –IgM- IgG+ infection ancienne

41 IgG Passent le placenta et interviennent dans la protection du foetus et du nouveau-né Un enfant né de mère séropositive pour le VIH sera toujours « séropositif » même sil nest pas infecté!

42 IgA Présente dans le sérum (15% des Ig) mais surtout importante par sa présence dans les sécrétions –digestives –respiratoires –génito-urinaires –collostrum –larmes

43 IgA la forme sérique est monomérique la forme sécrétée est polymérique –2 IgA –chaîne J –pièce sécrétoire

44 Sécrétion des IgA

45 IgA Rôle fondamental dans limmunité muqueuse Exercent surtout une fonction neutralisante

46 IgE Phénomène de Prausnitz et Kustner Dégranulation des basophiles et des mastocytes

47 Fonctions antimicrobiennes des immunoglobulines 1. Neutralisation 2. Activation de la voie classique du complément 3. Opsonisation

48 Neutralisation

49 Récepteur pour Fc

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51 Déterminants antigéniques sur les immunoglobulines Une immunoglobuline est une protéine : elle peut donc être elle-même reconnue comme un antigène par des anticorps On distingue plusieurs types de déterminants antigéniques sur les immunoglobulines

52 Déterminants antigéniques sur les immunoglobulines Déterminants isotypiques –les Ig des différentes espèces animales ont des domaines constants de séquence et parfois de structure différents –les déterminants isotypiques sont propres à une classe ou sous-classe dIg et sont présentes chez tous les individus dune même espèce. Elles définissent des marqueurs sérologiques des régions constantes des chaînes lourdes et légères

53 Déterminants isotypiques

54 Allotypie Variations antigéniques dune même protéine au sein de la même espèce

55 Déterminants antigéniques sur les immunoglobulines Déterminants allotypiques

56 Importante allotypie des Ig chez lhomme Réactions transfusionnelles Alloimmunisation foeto maternelle

57 Déterminants antigéniques sur les immunoglobulines Déterminants idiotypiques : déterminants antigéniques présents sur les domaines variables des Ig, soit au niveau des CDR, soit en dehors

58 Déterminants idiotypiques = idiotopes

59 Déterminants idiotypiques On peut obtenir des anticorps anti-idiotype en injectant à un animal une grande quantité dIg de même idiotype (de même spécificité)

60 Déterminants idiotypiques Tous les individus développent des anticorps dirigés contre les idiotypes de leur propres Ig Ils participent vraisemblablement à la régulation de la réponse immunitaire : théorie du réseau idiotypique

61 Réseau idiotypique Antigène Anticorps

62 Réseau idiotypique Anticorps 1 Anticorps 2 Antigène

63 BCR = B cell receptor Toutes les Ig existent sous forme membranaire (mIg) et sous forme soluble (sIg) Au sein dun clone donné, les Ig membranaires et les Ig solubles ont une structure légèrement différentes : la forme sécrétoire est tronquée par rapport à la forme membranaire

64 BCR

65 Epissage alternatif Exon codant pour segment intramembranaire Exon codant pour queue intracytoplasmique

66 Epissage alternatif

67 BCR Un récepteur membranaire qui contrôle lactivation cellulaire doit pouvoir transmettre des signaux dactivation vers lintérieur de la cellule La queue intracytoplasmique des Ig membranaires est trop courte pour cela Des structures spécialisées dans la transduction du signal sont étroitement associées aux Ig membranaires

68 BCR Hétérodimères Ig- /Ig- qui ne sont pas impliqués dans la reconnaissance de lantigène


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