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Endocrinologie de la reproduction

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Présentation au sujet: "Endocrinologie de la reproduction"— Transcription de la présentation:

1 Endocrinologie de la reproduction
Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center Paris, France

2 Endocrinologie de la reproduction
Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center Paris, France

3 Endocrinologie de la reproduction
Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center Paris, France I une histoire de cycles

4

5 foll. phase

6 foll. phase FSH LH maturation selection recruitment

7 ovulation

8 luteal phase

9 The menstrual cycle normal 28 days 28 days 28 days 28 days 28 days

10 The menstrual cycle long normal 28 days 28 days 28 days 28 days 28 days

11 The menstrual cycle short long normal 28 days 28 days 28 days 28 days 28 days

12 The menstrual cycle irreg. short long normal 28 days 28 days 28 days 28 days 28 days

13 Maths and the gynecologist
Le gynécologue et les mathématiques The menstrual cycle Maths and the gynecologist

14 Maths and the gynecologist
Le gynécologue et les mathématiques The menstrual cycle 1 = 28 no “0” Maths and the gynecologist

15 foll. phase FSH LH maturation selection recruitment

16 variability of the foll. phase
The menstrual cycle LH The dogma says: Normal 1 3 5 7 9 11 13 15 Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. variability of the foll. phase P4 / E2 Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 LH FSH

17 variability of the foll. phase
The menstrual cycle LH The dogma says: Foll. phase Normal 1 3 5 7 9 11 13 15 Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. variability of the foll. phase P4 / E2 The wrong reference Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 LH FSH

18 variability of the foll. phase
The menstrual cycle FSH LH The dogma says: Foll. phase Normal 1 3 5 7 9 11 13 15 Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. variability of the foll. phase P4 / E2 The wrong reference Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 LH FSH

19 The menstrual cycle FSH LH 1 3 5 7 9 11 13 15 Menses Cycle 2 1 3 5 7 9
Normal 1 3 5 7 9 11 13 15 Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. P4 / E2 Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 LH FSH

20 The menstrual cycle FSH LH Menses Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 Normal
Long Fig. 12 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel Les cycles longs Dans le cycle menstruel, la chute de la P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Souvent cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel reste par contre incertain. En cas de cycle long, le signal FSH inter-cycle survient plus tard. Les étapes de la croissance folliculaire sont donc en retard par rapport à la « datation » de la phase folliculaire basée sur les règles. Progesterone Menses P4 / E2 Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 LH FSH

21 The menstrual cycle FSH LH Menses Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 Short
Normal Long Fig. 14 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel Étudier la fin de la phase folliculaire Dans le cycle menstruel, la chute de la P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Souvent cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. Une évaluation faite en fin de phase folliculaire, au jour 13 par exemple, devrait nous renseigner sur les phénomènes pré-ovulatoires. Dans les cycles de durée normale, c’est le cas. Par contre, nous seront en période post-ovulatoire en cas de cycles courts et au contraire, plusieurs jours avant l’ovulation en cas de cycles longs. Progesterone Menses P4 / E2 Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 LH FSH

22 P4/E2 The menstrual cycle FSH 2 hormones: E2,& P4
1 2 Time end of cycle I Inter-cycle Time onset of cycle II FSH Follicular phase Normal 1 3 5 7 9 11 13 15 Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. 2 hormones: E2,& P4 2 events: menses, FSH P4/E2 Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 LH FSH

23 The menstrual cycle Control cycle Inhibin U/L E2 pmol/L P nmol/L
FSH IU/L Inhibin U/L Inhibin FSH 1200 900 600 300 6 4 2 E2 pmol/L Progesterone E2 Cycle days 1000 800 600 400 200 P nmol/L 120 100 80 60 40 20 Fig. 10 Effets de l’E2 « lutéal » sur la FSH et contrôle du « signal FSH inter-cycle ». Dans le cycle menstruel, le signal FSH inter-cycle, est responsable du recrutement de la cohorte de follicules « stimulables » (follicules ayant commencé leur croissance et ayant acquis des récepteurs à la FSH) ce qui initie le début « fonctionnel » du cycle menstruel suivant. Avant nos études sur l’E2 lutéal, l’idée qui prévalait (émise par S. Yen) proposait que la discrète élévation FSH inter-cycle fait suite à la chute d’ihibine (A) qui survient à la fin de l’activité du corps jaune du cycle précédent. Nous avons pensé au contraire, que c’était la chute de l’E2 et non de l’inhibine qui était responsable de l’élévation inter-cycle de FSH. Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié des femmes volontaires pendant 2 périodes inter-cycle consécutives. Au cour de l’une d’entre elles, ces volontaires ont reçu des doses « physiologiques » d’E2 (maintenant les taux lutéaux d’E2) depuis 3-4 jours avant les règles jusqu’au 3me jour après les règles. Ce traitement n’a pas retardé la survenue des règles (ni la chute de P4 et d’inhibine A). Par contre, la montée de FSH a été repoussée de 3 jours, ne survenant qu’après l’arrêt de l’E2 exogène. Les valeurs maximums de FSH ont été obtenues au 3me jour après l’arrêt de l’E2. From: Le Nestour et al., JCEM, 1993; 77:

24 The menstrual cycle Control cycle E2 day 25 - day 3
FSH IU/L Inhibin U/L Inhibin FSH 1200 900 600 300 Inhibin U/L FSH IU/L 1800 1500 1200 900 600 300 6 4 2 FSH Inhibin 6 4 2 E2 pmol/L Progesterone E2 Cycle days 1000 800 600 400 200 P nmol/L 120 100 80 60 40 20 E2 pmol/L P nmol/L 600 500 400 300 200 Progesterone E2 120 100 80 60 40 20 Fig. 10 Effets de l’E2 « lutéal » sur la FSH et contrôle du « signal FSH inter-cycle ». Dans le cycle menstruel, le signal FSH inter-cycle, est responsable du recrutement de la cohorte de follicules « stimulables » (follicules ayant commencé leur croissance et ayant acquis des récepteurs à la FSH) ce qui initie le début « fonctionnel » du cycle menstruel suivant. Avant nos études sur l’E2 lutéal, l’idée qui prévalait (émise par S. Yen) proposait que la discrète élévation FSH inter-cycle fait suite à la chute d’ihibine (A) qui survient à la fin de l’activité du corps jaune du cycle précédent. Nous avons pensé au contraire, que c’était la chute de l’E2 et non de l’inhibine qui était responsable de l’élévation inter-cycle de FSH. Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié des femmes volontaires pendant 2 périodes inter-cycle consécutives. Au cour de l’une d’entre elles, ces volontaires ont reçu des doses « physiologiques » d’E2 (maintenant les taux lutéaux d’E2) depuis 3-4 jours avant les règles jusqu’au 3me jour après les règles. Ce traitement n’a pas retardé la survenue des règles (ni la chute de P4 et d’inhibine A). Par contre, la montée de FSH a été repoussée de 3 jours, ne survenant qu’après l’arrêt de l’E2 exogène. Les valeurs maximums de FSH ont été obtenues au 3me jour après l’arrêt de l’E2. C y c l e d a y s E 2 T r e a t m e n t From: Le Nestour et al., JCEM, 1993; 77:

25 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
Normal CL Progesterone Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

26 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
FSH Normal CL Progesterone dialogue Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. E2 Inhibin B Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

27 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
FSH Normal CL Progesterone dialogue Negative feedback Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. E2 Inhibin B Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

28 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
Predictivity of d3 FSH 16 FSH 12 Normal 8 low E2 CL Progesterone dialogue Negative feedback Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. E2 Inhibin B Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

29 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
Predictivity of d3 FSH 16 FSH 12 Normal 8 low E2 FSH dominance CL Progesterone dialogue Negative feedback Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. E2 Inhibin B Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

30 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
Predictivity of d3 FSH 16 FSH 12 Normal 8 low E2 FSH dominance LH dominance CL Progesterone dialogue Negative feedback Positive feedback Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. E2 Inhibin B Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

31 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
Predictivity of d3 FSH 16 FSH 12 Normal 8 low E2 FSH dominance LH dominance CL Progesterone dialogue Negative feedback Positive feedback Ovulation Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. E2 Inhibin B Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

32 ovulation

33 The menstrual cycle Dialogue and modules AMP à Cochin Menses Cycle 2 1
Predictivity of d3 FSH 16 FSH 12 Normal 8 low E2 FSH dominance LH dominance CL Progesterone dialogue Negative feedback Positive feedback Ovulation CL Progesterone Fig. 11 Signal FSH inter-cycle et durée du cycle menstruel L’arithmétique du cycle menstruel est particulière car les définitions des 1er et 28me jours sont identiques! De plus, il n’y a pas de zéro. Mais ce qui est plus troublant, le repère qui sert à dater le cycle menstruel, les règles, est en fait le dernier événement du cycle précédent, sans lien fonctionnel avec le cycle qui commence. Ainsi la numérotation des jours du cycle menstruel ne reflète pas vraiment l’avancement fonctionnel du nouveau cycle, qui lui peut être en avance (cycle court) ou en retard (cycle long) sur la « datation » officielle. Dans le cycle menstruel, la chute de P4 qui survient à la fin de l’activité du corps jaune déclenche la survenue des règles. En général, le signal FSH inter-cycle atteint son maximum vers le 3me jour du cycle (des règles). Parfois cependant, le signal inter-cycle peut survenir un peu plus tôt ou un peu plus tard, de sorte qu’il est difficile de connaître le moment réel ou commence le nouveau cycle menstruel. En raison de sa faible amplitude, le signal FSH inter-cycle ne peut pas être décelé par des dosages isolés. Par défaut donc, le cycle menstruel est « daté » en fonction du dernier événement du cycle précédent, les règles. Le début fonctionnel réel reste par contre incertain. E2 Inhibin B Menses Cycle 1 Cycle 2 1 3 5 7 9 11 13 15 AMP à Cochin Prise en charge globale LH FSH

34 luteal phase P4 E2

35 Respective roles of E2 and P4 the
Donor egg IVF: A model to study the endometrial effects of E2 and progesterone Respective roles of E2 and P4 the The menstrual cycle The oocyte donor The recipient Estrogen and Progesterone treatment E2 Progesterone

36 effects on endometrial morphology
E2/progesterone effects on endometrial morphology E2 (mg) 0.4 0.2 P4 (mg) 300 1 2 3 4 weeks 20 24-6 de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

37 effects on endometrial morphology
Endometrial glands E2/progesterone effects on endometrial morphology Endometrial stroma Day 24 Day 20 E2 (mg) 0.4 0.2 P4 (mg) 300 1 2 3 4 weeks 20 24-6 de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

38 effects on endometrial morphology
E2/progesterone effects on endometrial morphology E2 (mg) 0.4 0.2 P4 (mg) 300 1 2 3 4 weeks 20 24-6 de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

39 effects on endometrial morphology
E2/progesterone effects on endometrial morphology E2 (mg) 2 1 0.4 0.2 P4 (mg) 300 1 2 3 4 weeks 20 24-6 de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

40 effects on endometrial morphology
E2/progesterone effects on endometrial morphology E2 (mg) 2 1 0.4 0.2 No effect on endometrial morphology P4 (mg) 300 1 2 3 4 weeks 20 24-6 de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

41 Morphometric analysis of endometrium in case of high E2 levels
Nat. cycle Moderate COH Morphometric analysis of endometrium in case of high E2 levels E2 < 20’000 pmol/L Basir GS et al. Human Reprod 2001;16: E2 > 20’000 pmol/L E2 > 20’000 pmol/L High responders w/ gland-stromal dyssinchrony: Delayed glandular development Oedematous stroma

42 The good The bad The ugly

43 Regulation of HOXA-10 in the endometrium
No effects of A4 and DHEA No effects of A4 and DHEA Testosterone DHT HS Taylor

44 Endometrial receptivity: HOX genes
Homeobox genes encode evolutionary conserved factors that are essential for the development of the organs. Homeobox genes are grouped in 4 clusters (HOX A, B, C, D). In the drosophila (fruit fly), mutations in homeobox genes cause one body segment to develop with characteristics of another segment. In humans, HOXA 10 and 11 control the development of the uterus and that of the endometrium under the influence of E2 and P. 11 10

45 Endometrial receptivity: HOX genes

46 Endometrial receptivity: HOX genes

47 Endometrial receptivity: HOX genes
Female reproductive tract and hematopoietic system: Regenerating stem cells progressively achieve functionality by terminal differentiation. The endometrium is reborn every month. E2 and progesterone: Dualistic relationship Dualistic relationship Progesterone antagonizes the proliferative effects of E2 on epithelial cells. E2 and progesterone combine for full endometrial expression of HOXA 10.

48 Regulation of HOXA-10 in the endometrium
No effects of A4 and DHEA No effects of A4 and DHEA Testosterone DHT HS Taylor

49 Endocrinologie de la reproduction
une histoire de cycles I I ou d'absence de cycles

50 Endocrinologie de la reproduction
Classification fonctionnelle: par étages Hypothalamus 3 Pituitary 2 Ovaries 1 Uterus

51 Endocrinologie de la reproduction
Hypothalamus 3 Pituitary 4 Functional amen. PCOD 2 Ovaries 1 Uterus

52 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus 3 FSH/LH Pituitary 4 FSH LH Functional amen. PCOD 2 Ovaries E2 1 P4 Uterus

53 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus FSH/LH Pituitary FSH LH Functional amen. PCOD Ovaries E2 1 Asherman P4 Uterus

54 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus FSH/LH Pituitary FSH LH Functional amen. PCOD Ovaries E2 1 Asherman P4 Uterus

55 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus FSH/LH Pituitary FSH LH Functional amen. PCOD 2 Ovaries E2 P4 Uterus

56 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus FSH/LH Pituitary FSH w/ FSH/LH >1 FSH LH Functional amen. PCOD 2 Ovaries E2 P4 Uterus

57 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus FSH/LH Pituitary FSH w/ FSH/LH >1 FSH LH Functional amen. PCOD 2 Ovaries E2 AMH P4 Antral Follicle Count (AFC)

58 Assessing ovarian follicles
From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2:

59 Assessing ovarian follicles
primordial primordial follicles From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2:

60 Assessing ovarian follicles
AFC AFC primordial primordial follicles From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2:

61 Assessing ovarian follicles
AFC AFC AMH AMH primordial primordial follicles From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2:

62 Assessing ovarian follicles
constant % AFC AFC AMH AMH primordial primordial follicles From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2:

63 Limits to AMH measurement
Practical use of AMH Measure AMH AMH reflects the pool of in growth follicles AFC Proportional to the number of primordial foll. Predict ovarian response to COH in ART AMH Limits to AMH measurement PCOS: levels are higher than in cycling controls Ovarian endometriosis: increased production? primordial follicles From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2:

64 Practical tips regarding AMH
Streuli I et al. FS, 2008

65 Practical tips regarding AMH
Streuli I et al. FS, 2008

66 Practical tips regarding AMH
Streuli I et al. FS, 2008

67 Practical tips regarding AMH
Streuli I et al. FS, 2009

68 Practical tips regarding AMH
Streuli I et al. FS, 2009

69 Practical tips regarding AMH
significant, yet no practical consequences mid cycle AMH drop significant, yet no practical consequences Streuli I et al. FS, 2009

70 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus 3 PRL FSH/LH Pituitary FSH LH Functional amen. PCOD Ovaries E2 P4 Uterus

71 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus 3 PRL FSH/LH Pituitary FSH w/ FSH/LH >1 FSH LH Functional amen. PCOD Ovaries E2 AMH P4 Uterus Antral Follicle Count (AFC)

72 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus 3 PRL FSH/LH Pituitary FSH LH HA Neurogenic PRL Pituitary Space occupying lesion HA: exclusion Dx No HF Ovaries E2 P4 Uterus

73 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus 98% - - 3 PRL FSH/LH Pituitary FSH LH HA Neurogenic PRL Pituitary Space occupying lesion HA: exclusion Dx No HF { Prod: pituitary PRL Ovaries Action: GnRH E2 P4 Uterus

74 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus 98% - - 3 PRL MRI FSH/LH Pituitary FSH LH HA Neurogenic PRL Pituitary Space occupying lesion HA: exclusion Dx No HF { Prod: pituitary PRL Ovaries Action: GnRH E2 P4 Uterus

75 Hi FSH, FSH/LH>1, Lo AMH
PCO Vs. mild PCOS HA Vs. oHA Aménohrées II: Approche diagnostique Lo FSH, FS/LH>1 + PRL, Nor AMH Classification fonctionnelle Hi FSH/LH, Hi AMH GnRH Hypothalamus 2 POF Vs. oPOF PRL FSH/LH Pituitary Occult forms of HA and POF FSH LH Neurogenic HA PRL Pituitary Space occupying lesion HA: exclusion Dx Hi FSH, FSH/LH>1, Lo AMH

76 Endocrinologie de la reproduction
Hypothalamus Pituitary 4 Functional amen. PCOD Ovaries Uterus

77 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus FSH/LH Pituitary 4 FSH LH Functional amen. PCOD Ovaries E2 P4 Uterus Trouble constitutionnel

78 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus + Hyper sensibilité FSH - FSH/LH Pituitary 4 B FSH LH Functional amen. PCOD Ovaries E2 + P4 + Uterus - Androgènes (D4, T) Trouble constitutionnel

79 Endocrinologie de la reproduction
GnRH Hypothalamus + Hyper sensibilité FSH - - FSH/LH Pituitary 4 - B FSH LH E2 Functional amen. PCOD inhibin Ovaries E2 P4 Uterus - Trouble constitutionnel

80 Endocrinologie de la reproduction
Pas de désir de grossesse Hyper androgénisme: bloquer la production ovarienne (COC) Pour blocage ovarien max, utiliser COC en continu Anti androgènes peuvent être utilisés. Si ovulation >8x/an, apport cyclique en progestatif est nécessaire. 4 Metformin probablement pas indiqée . Functional amen. PCOD Désir de grossesse Induirre ovulation (CC, AI, FSH/hMG). CC est le TT de 1er choix; AI a des chance de le devenir. . Risque de d’OHSS élevé. Metformin peut réduire le risque d’OHSS. Trouble constitutionnel

81 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées

82 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse

83 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

84 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 1 Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans.

85 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 1 Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. 2 Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être.

86 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 1 Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. 2 Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. 3 E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène.

87 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 1 Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. 2 Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. 3 E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène. 4 Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour.

88 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 1 Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. 2 Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. 3 E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène. 4 Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour. 5 Mêmes contrindications au TT oral que dans le THM.

89 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 1 Les quantités d’E2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. 2 Une jeune femme a besoin de plus d’E2 pour son bien être. 3 E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) n’est pas terratogène. 4 Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour. 5 Mêmes contrindications au TT oral que dans le THM. 6 Association Serazette/E2 transdermique est possible. .

90 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception

91 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception Induction ovulation

92 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception Induction ovulation Asherman Chirurgie endoscopique.

93 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception Induction ovulation Asherman Chirurgie endoscopique. oPOF COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron).

94 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception Induction ovulation Asherman Chirurgie endoscopique. oPOF COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). POF IVF avec don d’ovocytes

95 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception Induction ovulation Asherman Chirurgie endoscopique. oPOF COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). POF IVF avec don d’ovocytes HA Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG)

96 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception Induction ovulation Asherman Chirurgie endoscopique. oPOF COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). POF IVF avec don d’ovocytes HA Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG) Hyper PRL Anti PRL pour grossesse spontanée, autrement O traitement.

97 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Désir de conception Induction ovulation Asherman Chirurgie endoscopique. oPOF COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). POF IVF avec don d’ovocytes HA Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG) Hyper PRL Anti PRL pour grossesse spontanée, autrement O traitement. Hypophyse Chirurgie selon pathologie.

98 Traitement des aménorrhées
Aménorrhée II: Approche fonctionnelle? Traitement des aménorrhées Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 Désir de conception Induction ovulation

99 merci Paris, France Dominique de Ziegler, MD Professor and Head
Dr François X. Aubriot Dr Céline Davy Dr Bruno Borghese Dr Alessandra Fubini Dr Victoria Ibecheole Dr Jannis Vassilopoulos Dr Sylvie Epelboin Dr Louis Marcellin Dr Pietro Santulli Dr Ann Marszalek Dr Laura Prat Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocrine and Infertility Charles Chapron, MD Professor and Chair Obstet Gynecology II Hôpital Cochin Paris, France


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