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Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center Paris, France.

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1 Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center Paris, France

2 Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center Paris, France

3 Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocr and Infertility Cochin Medical Center Paris, France

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6 recruitment maturation selection FSH LH

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13 Le gynécologue et les mathématiques Maths and the gynecologist

14 Le gynécologue et les mathématiques 1 = 28 no 0 Maths and the gynecologist

15 recruitment maturation selection FSH LH

16 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH P4 / E2 Menses Normal The dogma says:

17 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH P4 / E2 Menses Normal Foll. phase The dogma says:

18 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH P4 / E2 Menses Normal Foll. phase The dogma says:

19 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH P4 / E2 Menses Normal

20 Cycle 1 Cycle 2 Long LH FSH Progesterone Menses Normal Normal P4 / E2

21 Cycle 1 Cycle 2 Normal Short Long LH FSH Progesterone Menses P4 / E2

22 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH P4/E2 Normal Menses Inter-cycle 2 hormones: E2, & P4 2 events: menses, FSH Time onset of cycle II Follicular phase Time end of cycle I 21

23 Control cycle FSH IU/L Inhibin U/L Inhibin FSH E2 pmol/L E2 Progesterone Cycle days P nmol/L From: Le Nestour et al., JCEM, 1993; 77:

24 Control cycle FSH IU/L Inhibin U/L Inhibin FSH P nmol/L E2 pmol/L E2 Progesterone E 2 T r e a t m e n t C y c l e d a y s E2 day 25 - day 3 FSH IU/L Inhibin U/L Inhibin FSH E2 pmol/L E2 Progesterone Cycle days P nmol/L

25 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules Normal CL Progesterone Prise en charge globale

26 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules CL Progesterone Inhibin B E2 FSH Normal dialogue Prise en charge globale

27 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules CL Progesterone Inhibin B E2 FSH Normal Negative feedback dialogue Prise en charge globale

28 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules CL Progesterone FSH Predictivity of d3 FSH low E2 Negative feedback Inhibin B dialogue E2 Normal Prise en charge globale

29 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules CL Progesterone FSH Predictivity of d3 FSH low E2 Inhibin B dialogue E2 Negative feedback Normal Prise en charge globale FSH dominance

30 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules Positive feedback CL Progesterone FSH Predictivity of d3 FSH low E2 Inhibin B dialogue E2 Negative feedback Normal FSH dominance LH dominance Prise en charge globale

31 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules Positive feedback Ovulation CL Progesterone FSH Predictivity of d3 FSH low E2 Inhibin B dialogue E2 Negative feedback Normal FSH dominance LH dominance Prise en charge globale

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33 Cycle 1 Cycle 2 LH FSH Menses The menstrual cycle Dialogue and modules Positive feedback Ovulation CL Progesterone CL Progesterone FSH Predictivity of d3 FSH low E2 Inhibin B dialogue E2 Negative feedback Normal FSH dominance LH dominance Prise en charge globale

34 E2 P4

35 Estrogen and Progesterone treatment The menstrual cycle The oocyte donor The recipient E2 Progesterone Donor egg IVF: A model to study the endometrial effects of E2 and progesterone Respective roles of E2 and P4 the

36 weeks E2 P (mg) E2/progesterone effects on endometrial morphology de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

37 weeks E2 P (mg) E2/progesterone effects on endometrial morphology de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56: Day 20 Day 24 Endometrial glandsEndometrial stroma

38 weeks E2 P (mg) E2/progesterone effects on endometrial morphology de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

39 weeks E2 P (mg) E2/progesterone effects on endometrial morphology de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

40 weeks E2 P (mg) E2/progesterone effects on endometrial morphology No effect on endometrial morphology de Ziegler et al J Clin Endocrinol Metab, 1992:74: de Ziegler et al, Fertil Steril 1991;56:851-5.

41 Morphometric analysis of endometrium in case of high E2 levels Basir GS et al. Human Reprod 2001;16: Nat. cycleModerate COH High responders w/ gland-stromal dyssinchrony: Delayed glandular development Oedematous stroma E2 < pmol/L E2 > pmol/L

42 The good The bad The ugly

43 Regulation of HOXA-10 in the endometrium HS Taylor No effects of A4 and DHEA Testosterone DHT

44 Homeobox genes encode evolutionary conserved factors that are essential for the development of the organs. Homeobox genes are grouped in 4 clusters (HOX A, B, C, D). In the drosophila (fruit fly), mutations in homeobox genes cause one body segment to develop with characteristics of another segment. In humans, HOXA 10 and 11 control the development of the uterus and that of the endometrium under the influence of E2 and P

45 A10

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47 The endometrium is reborn every month. E2 and progesterone combine for full endometrial expression of HOXA 10. Progesterone antagonizes the proliferative effects of E2 on epithelial cells. Female reproductive tract and hematopoietic system: Regenerating stem cells progressively achieve functionality by terminal differentiation. E2 and progesterone: Dualistic relationship Dualistic relationship

48 Regulation of HOXA-10 in the endometrium HS Taylor No effects of A4 and DHEA Testosterone DHT

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50 Uterus Ovaries Pituitary Hypothalamus Classification fonctionnelle: par étages 1 3 2

51 Uterus Ovaries Pituitary Hypothalamus Functional amen. PCOD

52 Uterus Ovaries Pituitary Hypothalamus E2 P4 FSHLH FSH/LH GnRH 1 3 Functional amen. PCOD 2 4

53 Uterus Ovaries Pituitary E2 P4 FSHLH FSH/LH GnRH Asherman Hypothalamus Functional amen. PCOD 1

54 Uterus Ovaries Pituitary E2 P4 FSHLH FSH/LH GnRH Asherman Hypothalamus 1 Functional amen. PCOD

55 Uterus Ovaries Pituitary Hypothalamus E2 P4 FSH/LH GnRH FSHLH Functional amen. PCOD 2

56 Ovaries Hypothalamus FSH/LH GnRH FSHLH E2 P4 Pituitary Functional amen. PCOD FSH w/ FSH/LH >1 2 Uterus

57 Ovaries Hypothalamus FSH/LH GnRH AMH Antral Follicle Count (AFC) FSHLH E2 P4 Pituitary Functional amen. PCOD FSH w/ FSH/LH >1 2

58 From: E. A. McGee and A. J. W. Hsueh Endocr Reviews 2000;2:

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63 AMH reflects the pool of in growth follicles Proportional to the number of primordial foll. Predict ovarian response to COH in ART PCOS: levels are higher than in cycling controls Ovarian endometriosis: increased production?

64 Streuli I et al. FS, 2008

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67 Streuli I et al. FS, 2009

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70 Uterus Ovaries Pituitary Hypothalamus E2 P4 FSH/LH GnRH FSHLH PRL 3 Functional amen. PCOD

71 Uterus Ovaries Pituitary Hypothalamus E2 P4 FSH/LH GnRH FSHLH PRL 3 AMH Antral Follicle Count (AFC) Functional amen. PCOD FSH w/ FSH/LH >1

72 Pituitary Hypothalamus FSH/LH GnRH PRL Uterus Ovaries E2 P4 FSHLH HA Neurogenic PRL PituitarySpace occupying lesion HA: exclusion Dx No HF 3

73 Pituitary Hypothalamus FSH/LH GnRH PRL Uterus Ovaries E2 P4 FSHLH HA Neurogenic PRL PituitarySpace occupying lesion HA: exclusion Dx No HF PRL Prod: pituitary Action: GnRH { 98%

74 Pituitary Hypothalamus FSH/LH GnRH Uterus Ovaries E2 P4 FSHLH HA Neurogenic PRL PituitarySpace occupying lesion HA: exclusion Dx No HF 3 PRL - - Prod: pituitary Action: GnRH { 98%

75 Pituitary Hypothalamus FSHLH FSH/LH GnRH PRL Aménohrées II: Approche diagnostique HA Neurogenic PRL PituitarySpace occupying lesion HA: exclusion Dx Classification fonctionnelle POF Vs. oPOF 2 HA Vs. oHA Hi FSH, FSH/LH>1, Lo AMH PCO Vs. mild PCOS Occult forms of HA and POF Hi FSH/LH, Hi AMHLo FSH, FS/LH>1 + PRL, Nor AMH

76 Uterus Ovaries Pituitary Functional amen. PCOD Hypothalamus 4

77 Uterus Ovaries Pituitary Functional amen. PCOD Hypothalamus E2 P4 FSHLH FSH/LH GnRH 4

78 Uterus Ovaries Pituitary Functional amen. PCOD Hypothalamus E2 P4 FSHLH FSH/LH GnRH + - B Hyper sensibilité FSH 4 Androgènes ( 4, T) - + +

79 Uterus Ovaries Pituitary Functional amen. PCOD Hypothalamus E2 P4 FSHLH FSH/LH GnRH B Hyper sensibilité FSH inhibin E2 4

80 Functional amen. PCOD Hyper androgénisme: bloquer la production ovarienne (COC) Induirre ovulation (CC, AI, FSH/hMG). CC est le TT de 1 er choix; AI a des chance de le devenir.. Pour blocage ovarien max, utiliser COC en continu Anti androgènes peuvent être utilisés. Si ovulation >8x/an, apport cyclique en progestatif est nécessaire. Pas de désir de grossesse Désir de grossesse Risque de dOHSS élevé. Metformin probablement pas indiqée. Metformin peut réduire le risque dOHSS. 4

81 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ?

82 Pas de désir de grossesse

83 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Apport E2/P4

84 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 Les quantités dE2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. 1

85 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 Les quantités dE2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus dE2 pour son bien être. 1 2

86 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 Les quantités dE2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus dE2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) nest pas terratogène

87 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 Les quantités dE2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus dE2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) nest pas terratogène. Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour

88 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 Les quantités dE2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus dE2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) nest pas terratogène. Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour. Mêmes contrindications au TT oral que dans le THM

89 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Apport E2/P4 Les quantités dE2 du THM sont le minimum pour une femme de 50 ans. Une jeune femme a besoin de plus dE2 pour son bien être. E2/dehydroprogestérone (Duphaston, Femoston) nest pas terratogène. Nous prescrivons souvent la CO ou Femoston 2/10 + E2 2mg/jour. Mêmes contrindications au TT oral que dans le THM. Association Serazette/E2 transdermique est possible

90 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Désir de conception

91 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Désir de conceptionInduction ovulation

92 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Asherman Chirurgie endoscopique. Désir de conceptionInduction ovulation

93 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Asherman oPOF Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). Désir de conceptionInduction ovulation

94 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Asherman oPOF POF Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don dovocytes Désir de conceptionInduction ovulation

95 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Asherman oPOF POF HA Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don dovocytes Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG) Désir de conceptionInduction ovulation

96 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Asherman oPOF POF HA Hyper PRL Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don dovocytes Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG) Anti PRL pour grossesse spontanée, autrement O traitement. Désir de conceptionInduction ovulation

97 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Asherman oPOF POF HA Hyper PRL Hypophyse Chirurgie endoscopique. COH-IVF, Protocole mauvaise répondeuse (mini Lupron). IVF avec don dovocytes Induction ovulation GnRH pump ou gonadotrophines LH-FSH (hMG) Anti PRL pour grossesse spontanée, autrement O traitement. Chirurgie selon pathologie. Désir de conceptionInduction ovulation

98 Aménorrhée II: Approche fonctionnelle ? Pas de désir de grossesse Désir de conception Apport E2/P4 Induction ovulation

99 Dominique de Ziegler, MD Professor and Head Reprod Endocrine and Infertility Charles Chapron, MD Professor and Chair Obstet Gynecology II Hôpital Cochin Paris, France Dr François X. Aubriot Dr Céline Davy Dr Bruno Borghese Dr Alessandra Fubini Dr Victoria Ibecheole Dr Jannis Vassilopoulos Dr Sylvie Epelboin Dr Louis Marcellin Dr Pietro Santulli Dr Ann Marszalek Dr Laura Prat


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