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Examen de la qualité, la sécurité et lefficacité des médicaments génériques Jake J. Thiessen, Ph.D. Directeur fondateur, École de pharmacie, Université

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Présentation au sujet: "Examen de la qualité, la sécurité et lefficacité des médicaments génériques Jake J. Thiessen, Ph.D. Directeur fondateur, École de pharmacie, Université"— Transcription de la présentation:

1 Examen de la qualité, la sécurité et lefficacité des médicaments génériques Jake J. Thiessen, Ph.D. Directeur fondateur, École de pharmacie, Université de Waterloo Professeur émérite, faculté de pharmacie Leslie Dan, Université de Toronto

2 Mandat du gouvernement canadien (Santé Canada) Sassurer que les Canadiens ont accès à des médicaments qui sont (sur le plan thérapeutique) sécuritaires, efficaces et de haute qualité. Sassurer que les fabricants fournissent des preuves scientifiques et cliniques pertinentes – Ce qui implique, évidemment, de fournir des preuves de leur innocuité et de leur efficacité chez lhumain… …preuves qui seront ultimement établies dans le cadre dessais cliniques validés… Il nest pas du ressort du gouvernement canadien détablir si un médicament est supérieur à des équivalents thérapeutiques, ni de déterminer si le nouveau médicament est rentable pour les listes des médicaments financés par des fonds publics.

3 Thème central de la présentation « Identiques » en ce qui concerne : la qualité linnocuité lefficacité Mais quentend-on exactement par « identiques » ? Quel degré de variation peut-on tolérer quand on parle de produits « identiques » ? Y a-t-il des exceptions aux critères actuels du gouvernement canadien ? Les médicaments génériques approuvés par le gouvernement canadien sont-ils « identiques » aux médicaments dorigine ?

4 Quest-ce qui est différent ou « identique » ? Toutes ces pièces ont un pouvoir dachat « identique ».

5 Quest-ce qui est différent ou « identique » ?

6 Variation du contenu permise *USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011) MédicamentsLimites* Azithromycine Carbamazépine LP Doxorubicine en injection Doxycycline Lévétiracétam Méthylphénidate LP Métoprolol LP Nifédipine LP Nifédipine Acide valproïque Vérapamil LP90-110

7 Variation du contenu des médicaments à dose critique *USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011) Médicaments (DPT)Limites* Cyclosporine Digoxine Flécaïnide Lithium Phénytoïne SirolimusS.O. TacrolimusS.O. Théophylline Warfarine95-105

8 Rapport sur la variation du contenu A Yacobi et coll. Clin Pharmacol Ther, 1999;65: Données sur la carbamazépine : 200 mg Taro Carbamazépine vs Tégrétol

9 Variation du contenu au sein dun produit et entre les produits Il est impossible que tous les comprimés/capsules dune ordonnance soient identiques et quils contiennent la dose exacte indiquée sur létiquette. Il est impossible que tous les lots provenant dun même fabricant soient identiques. Un produit de qualité (produit dorigine ou mis en marché par la suite, p. ex. générique) respecte les exigences réglementaires quand la variation de son contenu se situe à un niveau acceptable (10 % de ce qui est indiqué sur létiquette, en général). La variation permise est en réalité une « probabilité » ou un « intervalle de confiance », à savoir que léchantillon analysé répond aux critères de qualité et que tous les comprimés de ce lot répondent aussi à ces critères.

10 La variation : un enjeu déterminant

11 Lorganisme… …est-il comme ces constantes ? Plancks

12 Lorganisme … …est-il véritablement variable ?

13 Illustration des variables humaines 13 Température normale du corps Résultats de laboratoire normaux Paramètre« Fourchette normale » Sérum total T ng/dL SGOT11-47 IU/L Acide urique3-8 mg/dL Sérum albumine3,6-5 g/dL Numération plaquettaire x10 9 /L DHEA ng/dL Taux sérique dacide urique (hommes)4,0-8,5 mg/dL

14 Sources de variation internes et externes chez lhumain Source: Goodman et Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 e éd. Figure 4-1; originellement par E. S. Vesell

15 Comprendre les mécanismes physiologiques après ladministration dun médicament Sources de variation Absorption Effet de premier passage Foie – Métabolisme Bile Distribution Excrétion Âge, sexe, taille, caractéristiques génétiques, état de santé, alimentation, etc.

16 Réponse du patient à un médicament Barrière cellulaire Biophase Sang/fluides Méd. Récepteur Homéostase Réponse

17 Variation de leffet thérapeutique (DPT) Médicaments à doses critiques MédicamentIC (USP)Fenêtre thérapeutique** Cyclosporine ng/mL Digoxine ,8 - 2,0 ng/mL Flécaïnide ,2 - 1,0 mcg/mL Lithium ,8 - 1,2 mmol/L Phénytoïne mcg/mL SirolimusS.O.* ng/mL TacrolimusS.O.* ng/mL Théophylline mcg/mL Warfarine ,2 + 0,4 mcg/mL * Non disponible dans la Pharmacopée des États-Unis (USP) ** Santé Canada ou autres

18 Évaluation des médicaments Leffet ou la réponse dans lorganisme est relativement imperceptible avec la plupart des médicaments : On est souvent incapable de sentir une différence si la dose est doublée. Même si la concentration sanguine change de 50 %, comme cela se produit habituellement entre les doses, on ne peut pas dire sil y a eu une différence deffet. Les concentrations sanguines sont une façon beaucoup plus sensible dévaluer lentrée ou la présence de médicaments dans lorganisme.

19 La variation est un aspect fondamental

20 Lart de comparer deux produits

21 AUC Area under the concentration- time curve C max Maximum concentration T max Time to maximum concentration

22 Propafénone 300 mg IR ; étude à jeun H. H. Blume et coll. Application of single dose vs. multiple-dose studies. Biointernational, 2002 Test de bioéquivalence : la variation complique tout

23 Variation avec une dose Variation intra et interindividuelle !

24 Variation avec un même produit Les gens et les produits ne sont pas constants ! Nifedipine - Adalat M. Spino, « Non-Linear Drugs: A Pragmatic Perspective »; Atelier TPD, 2002

25 Variation au sein dun produit (Lanoxine 0,25 mg) A Yacobi et coll. J Clin Pharmacol Ther,1981; 21: Lanoxin vs Generic Digoxin : n=12 Étude croisée à quatre bras Les gens et les produits ne sont pas constants !

26 Variation au sein dun produit (Coumadin 5 mg ) A Yacobi et col. J Clin Pharmacol Ther, 2000; 40: 1-10 Coumadin vs Taro-warfarin : n=26 (23 terminés) Étude croisée à quatre bras VC intra-sujet ~ 20 % Les gens et les produits ne sont pas constants !

27 Quantifier les résultats détudes comparatives ASC A B Cmax A B Tmax A B

28 La variation en tant quaspect fondamental

29

30 Alors, quand on dit quun produit satisfait au critère de %, quest ce que cela signifie ? « Intervalle de confiance » : de quoi sagit-il ?

31 Bioéquivalence et intervalles de confiance Cest une mesure raisonnée de comparaison de produits. Cest une limite quantitative de la performance in vivo dun produit dessai par rapport à un produit de référence (c.-à-d. dans un essai clinique contrôlé). Lestimation est une probabilité [p. ex., 90 %] : Basée sur les résultats dune étude terminée. Sapplique principalement à laire sous la courbe (ASC), qui définit la fraction comparative de la dose absorbée. Une prévision ou une projection de ce que serait la moyenne (p. ex., ASCtest/ASCréf) si des millions de gens/ patients étaient recrutés dans une étude de bioéquivalence similaire. Pour la plupart des produits, cette plage est de 80 % à 125 %.

32 Bioéquivalence : ratios moyens et intervalles de confiance (IC) % ratio moyen Ce cas « échoue » : le ratio moyen est acceptable, mais ne se situe pas entre 80 % et 125% Ce cas « passe » : le ratio et lIC sont entre 80 % et 125% [bioéquivalent] Ce cas « échoue » : IC à 90 % i nacceptable

33 Critères de Santé Canada : Sappliquent aux compagnies de génériques et innovatrices. Sappliquent à tous les produits avec quelques exceptions – LASC doit satisfaire à la limite des lIC à 90 % de 80 % à 125%. Le Cmax moyen doit se situer entre 80 % et 125%. Exceptions : Médicaments à dose critique (cyclosporine, digoxine, flécaïnide, lithium, phénytoïne, sirolimus, tacrolimus, théophylline, warfarine) : LASC doit satisfaire à la limite dIC à 90 % de 90 % à 112%. Le Cmax doit satisfaire à la limite dIC à 90 % de 80 % à 125%. Études à jeun et après prise daliments. Médicaments à action rapide : Exigences courantes; plus : LASC Réftmax relative moyenne de létude visant à référencer la formulation devrait se situer entre 80 % et 125 %.

34 Conclusions Les exigences de bioéquivalence sont une solide norme internationale pour désigner les produits comme étant « identiques ». Elles sont à la base des décisions relatives à linterchangeabilité. Les exigences sappliquent aussi bien aux compagnies innovatrices quaux fabricants de médicaments génériques. Compagnies innovatrices qui changent de formulation, demplacement dusine, etc. Compagnies de génériques qui cherchent à créer des produits concurrents. « Interchangeabilité » signifie que les produits peuvent être remplacés lun par lautre sans quil y ait de changement dans la réponse thérapeutique. Le public est bien servi par les exigences de bioéquivalence.


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