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Les nouveaux antibiotiques (2007) JP Stahl Infectiologie CHU Grenoble.

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1 Les nouveaux antibiotiques (2007) JP Stahl Infectiologie CHU Grenoble

2 Le contexte Risque écologique lié à lutilisation des antibiotiques : conséquences pour lévaluation des nouvelles molécules: numéro spécial Med. Mal. Infect : S3 Faut-il développer de nouveaux antibiotiques ? F. Trémolières et coll. Med. Mal Infect : S79-86

3 Nouveaux antibiotiques Anti Gram + linezolide (Zyvoxid*) daptomycine (Cubicin*) dalbavancine Large spectre ertapénem (Invanz*) ceftobiprole tigecycline (Tygacil*)

4 Nouveaux antibiotiques : CMI 90 sur Staphylocoque Cefazoline Vancomycine Ceftobiprole Tigécycline Linezolide Daptomycine Dalbavancine Synercid* MSSAMRSAVISA 1 0,5 2 0,5 0,06 0, ,5 2 0,5 0,06 0, ,5

5 Nouveaux antibiotiques : Pharmacologie Ceftobiprole Tigécycline Linezolide Daptomycine Dalbavancine Dose Unitaire CmaxT1/2 (h) 750 mg 100 mg 600 mg po 4 mg/kg 500 mg

6 Antibiotiques large spectre ErtapénemFluoroquinolonesTigécycline

7 Indications de lertapénem Pneumonies : mais pas de bénéfice sur les PSDP Peau et tissus mous ? Infections intra-abdominales et pelviennes Infections dues à la combinaison aerobies- anaerobies Infections communautaires Une seule IV/jour Monothérapie (préservation de lécologie?)

8 Bientôt ? : Garenoxacine Large spectre (y compris anaérobies) CMI 90 pneumocoque : 0.06 % MRSA sensibles : 63.4% (cipro 17.1%) % MRSA sensibles quand Cipro R : 56.3% … mais très moyen sur pseudomonas AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

9 Bientôt ? : DX-619 FQ differente des autres sur S.aureus CMI 90 MRSA : 1; MRSE : 0,125 CMI 90 MRSA Q-s Cipro : 0,5; DX-619: 0,008 CMI 90 MRSA Q-r Cipro : >32; Moxi : 16; DX-619 : 1 … mais quid de la toxicité? AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

10 La tigécycline Forces et faiblesses

11 Tygacil : 1 ère Glycylcycline Les glycylcyclines : dérivés semi-synthétiques des tétracyclines – La tigécycline est un dérivé de la minocycline avec un groupe t-butylglycylamide en position C9 Cette spécificité lui permet de rester stable vis-à-vis des mécanismes de résistance aux tétracyclines Groupe t-butylglycylamide Testa RT et al In vitro and in vivo antibacterial activities of the glycylcyclines, a new class of semisynthetic tetracyclines Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 : Garrisson MW et al. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms. Clin Ther 2005 ; 27 : ) N (CH 3 2 O OH OOOH O H N OH N O H H 3 C H 3 C H3CH3C H )N (CH 3 2

12 Tétracyclines

13 En comparaison

14 Le mode daction Inhibition de la synthèse protéique Par fixation au ribosome 30S Empêche la liaison dARNt

15 Le mode daction

16 Lélimination et les interactions Biliaire : 59% Urinaire : 33% Cinétique indépendante de lâge, sexe, poids, insuffisance rénale Pas dinteraction avec CYP450 Pas dinteraction médicamenteuse (warfarine, digoxine)

17 Spectre de Tygacil Bactéries à Gram positif Bactéries à Gram positif S. aureus E. faecium (SV + RV) E. faecalis (SV + RV) Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus sp. Streptococcus pyogenes Bactéries à Gram négatif Bactéries à Gram négatif E. coli Klebsiella sp Citrobacter sp Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Serratia marcescens RCP Tygacil Espèces habituellement sensibles

18 Spectre de Tygacil Espèces habituellement sensibles : Anaérobies B. fragilis sp Prevotella sp Peptostreptococcus sp C. perfringens Espèces inconstamment sensibles : Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Stenotrophomonas maltophilia RCP Tygacil Espèce naturellement résistante : Pseudomonas aeruginosa

19 Activité in vitro contre les pathogènes résistants S. aureus résistant à la méticilline (SARM) Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV) E. faecium E. faecalis Acinetobacter baumannii (inconstamment sensible ) La tigécycline nest pas affectée par les BLSE produites par les entérobactéries La signification clinique de lactivité in vitro est inconnue.

20 Exemples de CMI 90 (mcg/ml) S.K. Bouchillon et coll., Diag.Microbiol.Infect. Dis : E. coli (917 souches) : 0,25 Acinetobacter (506 souches) : 1 SARM (348 souches) : 0,25 S. pneumoniae (280 souches) : 0,5 Enterocoques (40 souches) : 0,25 Bacteroides fragilis (13 souches) : 0,50

21 La pharmacocinétique Volume de distribution : 8,2 L/kg (en comparaison, glycopeptides : 0,5 L/kg) Demi-vie sérique : 40 heures Fixation protéique : 78% Modèle de phlyctènes cutanés : 74% des taux sériques, mais demi-vie 4 fois inférieure

22 Evolution en 24h avec deux IV

23 Diffusion tissulaire Concentrations maximales (tigécycline marquée) dans foie, rein, rate, os ASC dans ces tissus 8 X supérieure au plasma ½ vie dans los estimée à 200h ASC peau et poumon: 3 à 4 fois plasma

24 Distribution de la tigécycline dans les tissus Tissu Comparaison avec les concentrations sériques (tissu/sérum) à 24h Vésicule biliaire38 Côlon12.9 Poumon14.6 Liquide synovial0.71 Tissu Comparaison avec les ASC (liquide de bulles/sérum) Liquide des bulles cutanées 0.74

25 Indications thérapeutiques Tygacil est indiqué depuis mai 2006 dans : Les infections compliquées de la peau et des tissus mous Les infections intra-abdominales compliquées En développement dans : Les pneumonies communautaires et nosocomiales

26 Ellis-Grosse EJ et al. CID 2005 Tygacil versus vancomycine + aztréonam dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous Analyse groupée de 2 études de phase III, prospectives, multicentriques, randomisées, en double–aveugle Tygacil (n = 566) Perfusion de 100 mg en dose de charge puis 50 mg toutes les 12 heures Vancomycine + aztréonam (n = 550) Perfusion de 1g de vancomycine suivie de 2 g daztréonam toutes les 12 heures mITT n = 1116 durée du traitement : jusquà 14 jours

27 Les diagnostics cliniques (2 groupes ensemble) Infections des tissu mous : 522 Abcès : 232 Ulcères infectés : 53 Brûlures : 18 Autres : 8

28 Les pathologies associées (2 groupes ensemble) Diabète : 168 Pathologie vasculaire périphérique : cas avec hémocultures positives

29 Tygacil vs vancomycine + aztréonam Taux de succès clinique (population cliniquement évaluable)

30 Taux de succès clinique en fonction du diagnostic Diagnostic Monothérapie par Tygacil % (n/n) Vancomycine + aztréonam % (n/n) Infections des tissus mous profonds 86,3% (227/263) 87,3% (226/259) Abcès 87,1% (101/116) 91,4% (106/116) Ulcères infectés 80,0% (24/30) 82,6% (19/23) Brûlures 100% (9/9) 100% (9/9) Autres 100% (4/4) 100% (4/4) Tygacil vs vancomycine + aztréonam

31 Babinchak T et al. CID 2005 Tygacil versus imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquées Analyse groupée de 2 études de phase III, multicentriques, prospectives, randomisées, en double–aveugle Tygacil (n = 817) Perfusion de 100 mg puis 50 mg toutes les 12 heures Imipénem-cilastatine (n = 825) 500 mg/ 500 mg toutes les 6 heures mITT n = 1642 durée du traitement : 5 à 14 jours

32 Gravité à linclusion APACHE II > 15 : 22 patients APACHE II< 15 : 1002

33 Tygacil vs imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquées Taux de succès clinique (patients microbiologiquement évaluables)

34 Guérison par pathogènes Tigecycline ME n/N (%) Imipenem ME n/ N (%) S. Aureus (MSSA)26/29 (89,7)22/24 (91,7) S. anginosus102/120 (85,7)61/81 (75,3) E. cloacae14/16 (87,5)16/17 (94,1) E. faecalis25/33 (75,8)35/47 (74,5) E. coli281/329 (85,4)298/343 (86,9) K. oxytoca19/20 (95,0)18/20 (90,0) K. pneumoniae46/52 (88,5)53/60 (88,3)

35 Taux de succès clinique en fonction du diagnostic Diagnostic Tygacil % (n/n) Imipenem/cilastatine % (n/n) Appendicite compliquée 88,2% (232/263)89,3% (234/262) Cholécystite compliquée 97,1% (67/69)94,6% (70/74) Perforation intestinale74,5% (38/51)72,5% (29/40) Abcès intra-abdominal78,4% (40/51)77,8% (35/45) Diverticulite compliquée 71,9% (23/32)71,4% (30/42) Perforation gastrique ou duodénale 92,0% (23/35)92,0% (23/25) Péritonite88,9% (16/18)90,0% (18/20) Autre66,7% (2/3)60,0% (3/5) Tygacil versus imipenem/cilastatine

36 Quelle place pour Tygacil en intra-abdominal ? Les péritonites : infections polymicrobiennes et mixtes Aérobies : - entérobactéries - streptocoques - entérocoques (20%, contreversé) Anaérobies : - Bacteroides Pseudomonas Enterobacter Entérocoques multi-résistants communautaire nosocomial Tygacil ?

37 staphylocoque Flore mixte: streptocoque (pyogenes) S. aureus SARM entérocoque entérobactéries + anaérobies Bêta-lactamines C3G/ imipénem SUPERFICIEL PROFOND, grave, nécrosant (DHBN) Quelle place pour Tygacil dans les infections de la peau et des tissus mous ? Bêta-lactamines Tygacil ?

38 Pour en savoir plus The glycylcyclines, G.G. Zhanel et coll, Drugs 2004, 64: Pharmocokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline…. A.K. Meagher et coll., Diag.Microbiol. Infect. Dis : La tigécycline: un nouvel antiobiotique… J.P. Stahl, Med. Mal. Infect. 2005, 35: 62-7

39 Les antibiotiques ciblés sur les bactéries à Gram positif

40 Une nouvelle classe antibiotique : les oxazolidinones Indications. Zyvoxid ® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsquelles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si Zyvoxid ® est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de lantibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Pneumonies nosocomiales. Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières demploi). Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis dun spécialiste. Lassociation du linézolide avec un autre antibiotique sera nécessaire si un germe à Gram négatif est également confirmé ou suspecté (cf. Propriétés pharmacodynamiques). (1) 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal 2004.

41 Antibiotiques actifs sur les cocci à Gram positif (1,2) Mécanisme daction original : inhibition, à un stade précoce, de la synthèse protéique bactérienne (3) Molécules de petite taille actives par voie parentérale et par voie orale (1) 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal ) Muller-Serieyz C. Kétolides et oxazolidinones. Presse Med 2000; 29(37): ) Perry CM, Jarvis B. Linezolid. Drugs 2001; 6(4): Oxazolidinones

42 Linézolide Premier représentant de cette nouvelle classe AMM aux USA Avril 2000 AMM en France Août 2001 – Réservé à lusage hospitalier (1)

43 1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): ) Fines M, Leclercq R. Activity of linezolid against Gram-positive cocci possessing genes conferring resistance to protein synthesis inhibitors. J Antimicrob Chemother 2000;45(6):

44 Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulase négative Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptocoques du groupe C et G Enterococcus faecalis Enterococcus faecium. Spectre du linézolide (1) Anaérobies à Gram positif Clostridium perfringens Peptostreptococcus sp Peptostreptococcus anaerobius

45 Fréquence de mutations spontanées in vitro : à (1) Programme SENTRY : aucun S.aureus résistant au linézolide sur souches isolées (2,3) 2 souches cliniques de S.aureus résistantes au linézolide rapportées post-AMM chez 2 patients (4,5) – Porteurs de pathologies sévères – Traités depuis plus de 21 jours par linézolide 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal ) Mutnick AH, Enne V, Jones RN. Linezolid Resistance Since 2001: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Ann Pharmacother 2003;37(6): ) Mutnick AH, Biedenbach DJ, Turnidge JD, Jones RN. Spectrum and potency evaluation of a new oxazolidinone, linezolid: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43(1): ) Tsiodras S et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358(9277): ) Wilson P et al. Linezolid resistance in a clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2003; 51(1): Linézolide : état des résistances

46 Concentrations critiques Diamètres critiques Souches sensibles 2 mg/l 28 mm Souches résistantes > 4 mg/l< 24 mm 1) Comité français de lantibiogramme Concentrations et diamètres critiques du linézolide (1)

47 – In vitro Staphylococcus aureusestimé à environ 2 heures – In vivo, sur des modèles animaux Staphylococcus aureus3,6 heures Streptococcus pneumoniae3,9 heures – Paramètre pharmacodynamique defficacité dans les ètudes animales = durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide > supérieure à la CMI du germe causal 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal Effet post-antibiotique du linézolide

48 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal Caractéristiques pharmacocinétiques du linézolide (forme orale) (1) Biodisponibilité complète (1) – Environ 100 % Absorption orale rapide et importante (1) – Non influencée par les repas – Cmax atteinte dans les 2 h

49 1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): pharmacocinétique du linézolide (forme orale) (1)

50 Diffusion – Liaison aux protéines 31 % – Volume de distribution (à létat déquilibre) l Métabolisme – Oxydation non enzymatique (pas dintervention du cytochrome P450) – Métabolites inactifs 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal pharmacocinétique du linézolide (1)

51 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal pharmacocinétique du linézolide (1) Élimination – Essentiellement urinaire80 % Sous forme inchangée30 % Sous forme de métabolites inactifs50 % – Demi-vie délimination :5-7 h

52 Rapport/plasma Salive1,2/1,0 Sueur0,55/1,0 Liquide revêtement épithélial (poumon)4,5/1,0 Cellules alvéolaires (poumon)0,15/1,0 LCR0,7/1,0 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal pharmacocinétique du linézolide (1) Concentrations à létat déquilibre dans différents milieux biologiques

53 NB : En France, la concentration critique permettant didentifier les espèces sensibles au ZYVOXID ® est 2 mg/l (2) 1) Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(5): ) Comité français de lantibiogramme Diffusion pulmonaire du linézolide (1,2) Liquide de revêtement épithélial (sujet sain, n = 25) – 600 mg/12 h (5 doses) per os – LBA : 4, 8, 12, 24 ou 48 heures après administration de la dernière dose – Dosage du linézolide : HPLC-Spectomètre de masse

54 NB : En France, la concentration critique permettant didentifier les espèces sensibles au ZYVOXID ® est 2 mg/l (2) 1) Gee T, Ellis R, Marshall G, Andrews J, Ashby J, Wise R. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6): ) Comité français de lantibiogramme Diffusion cutanée du linézolide (1,2) Exsudat inflammatoire de phlyctène (sujet sain, n = 6) – 600 mg/12 h (5 doses) per os – Dosage après de la dernière dose – Dosage du linézolide : HPLC

55 Indications ZYVOXID ® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsquelles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles – Pneumonies nosocomiales – Infections compliquées de la peau et des tissus mous 1) RCP ZYVOXID ®. Dictionnaire Vidal Linézolide : indications (1)

56 manifestations hématologiques Anomalies hématologiques (anémies, leucopénies, pancytopénies et thrombopénies) (1) – Risque de survenue liée à la durée de traitement – Réversibles à larrêt du traitement pour les cas dont lissue est connue – Une surveillance hebdomadaire de la NFS est recommandée quelle que soit la NFS initiale

57 Durée maximale de traitement : 28 jours Aucun ajustement de dose nécessaire lors du relais entre voie IV et voie orale Posologie (IV ou per os) Durée du traitement Pneumonies nosocomiales 600 mg x 2/J jours consécutifs Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Posologie et durée de traitement

58 Adaptation posologique Pas dadaptation de posologie nécessaire chez : – le sujet âgé – l'insuffisant rénal léger à modéré – l'insuffisant hépatique léger à modéré

59 Conclusion Linézolide, une alternative aux glycopeptides en cas dinfections documentées à cocci à Gram positif multi- résistants – Dans ses 2 indications Pneumonies nosocomiales Infections compliquées de la peau et des tissus mous – Disponible par voie parentérale et voie orale

60 Daptomycine lipopeptide cyclique, actif sur les bactéries Gram-positif, en particulier Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).

61 Stucture chimique

62 mode d'action insertion dans la membrane cellulaire bactérienne de façon calcium- dépendante Une oligomérisation survient pour former un pore ou un canal ionique La dépolarisation entraîne une mort cellulaire rapide

63 mode d'action - avantages potentiels Activité in vitro sur les souches résistantes aux classes dantibiotiques existantes Tue les bactéries avec une lyse cellulaire négligeable

64 Spectre dactivité Staphylocoques S. aureus y compris sensibles et résistants à la méthicilline Staphylocoques coagulase-négatifs y compris S. haemolyticus et S. epidermidis Streptocoques y compris S. pneumoniae ; S. pyogenes et streptocoques du groupe viridans Entérocoques* y compris entérocoques sensibles et résistants à la vancomycine Anaérobies Gram-positif* y compris Clostridium perfringens et Peptostreptococcus spp.

65 Activité in vitro Micro-organisme/phénotype de résistance Staphylococcus aureus sensible à l'oxacilline résistant à l'oxacilline Staphylocoques coagulase-négatifs sensible à l'oxacilline résistant à l'oxacilline Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine résistant à la vancomycine Enterococcus faecium sensible à la vancomycine résistant à la vancomycine N Plage des CMI (mg/l) 0,12–2,0 0,12–1,0 0,12–2,0 0,12–4,0 0,25–1,0 0,12–8,0 0,25–4,0 CMI 50 (mg/l) 0,25 1,0 2,0 1,0 CMI 90 (mg/l) 0,5 1,0 4,0

66 Activité sur les isolats multi-résistants Micro-organisme/phénotype de résistance Staphylocoques à sensibilité intermédiaire à la vancomycine a Staphylocoques résistants à la quinupristine/dalfopristine Staphylocoques coagulase-négatifs non-sensibles à la téïcoplanine Enterococcus faecium résistant à la quinupristine/dalfopristine Cocci Gram-positif résistants au linézolide b N Plage des CMI (mg/l) 0,5–1,0 0,25–1,0 0,12–0,5 0,2–8,0 0,12–4,0 Plage des CMI 50 (mg/l) 0,5 0,25 2,0 1,0 Plage des CMI 90 (mg/l) 1,0 0,5 4,0 2,0 a Inclut les Staphylococcus aureus (n=10) et les staphylocoques coagulase-négatifs (n=3) b Inclut les Staphylococcus aureus (n=3), Staphylococcus epidermidis (n=1), Streptococcus oralis (n=1), Enterorococcus faecium (n=6) et Enterococcus faecalis (n=3)

67 Activité bactéricide La daptomycine a une activité bactéricide rapide, concentration- dépendante, sur les micro-organismes Gram-positif in vitro Lactivité bactéricide de la daptomycine est supérieure ou égale à celles de la vancomycine, linézolide et quinupristine/dalfopristine sur les SARM, SAIV, SERM et ERV

68 Activité bactéricide sur S. aureus Témoin 2 x CMI 4 x CMI 8 x CMI Temps (minutes) Log 10 UFC/mL

69 Effet du milieu de croissance sur la sensibilité La daptomycine exige la présence de calcium libre pour exercer son activité antibactérienne La concentration des ions calcium dans les milieux détude doit être de 50 mg/l La méthode de dilution en bouillon est recommandée pour létude de la sensibilité à la daptomycine

70 Effet post-antibiotique La daptomycine a un : – EPA prolongé, dose-dépendant, sur les bactéries à Gram-positif – EPA plus long que la vancomycine sur S. aureus et E. faecalis, jusquà 6 heures

71 Résistance à la daptomycine Etudes in vitro – Aucun mutant spontané parmi les micro-organismes exposés à la daptomycine à huit fois la CMI – Plus de 20 passages en série, ou une mutagénèse chimique, sont nécessaires pour sélectionner des variants de S. aureus résistants à la daptomycine. – Les isolats résistants ne présentaient pas de résistance croisée avec la vancomycine ou lampicilline

72 Liaison aux protéines plasmatiques La daptomycine : – Se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques (92%), principalement lalbumine, de manière concentration- indépendante. – Se lie seulement faiblement à lalbumine – Se lie fortement, voire irréversiblement, aux bactéries Gram-positif

73 Distribution La daptomycine : – Est principalement distribuée dans le sérum et lespace extracellulaire – Se distribue préférentiellement dans les tissus richement vascularisés – Ne franchit pas la barrière hémato-méningée et la barrière placentaire – Pénètre bien dans le fluide inflammatoire des vésicules (phlyctènes)

74 Excrétion La daptomycine : – Est principalement éliminée par le rein (78% dans les 48h) – Est excrétée par filtration glomérulaire – Ne subit que peu ou pas de métabolisme systémique

75 Interaction avec dautres médicaments Aucune interaction médicamenteuse liée au CYP450 nest prévisible Lassociation in vitro à dautres antibiotiques peut être synergique (ampicilline, rifampicine, aminosides)ou additive La daptomycine peut être administrée avec dautres médicaments, y compris les autres classes d'antibiotiques

76 interaction avec dautres médicaments La prudence est de rigueur en cas dadministration concomitante de daptomycine et de tout autre médicament connu pour réduire la filtration rénale La daptomycine est principalement éliminée par filtration rénale et les taux plasmatiques peuvent donc augmenter en cas dadministration concomitante dautres produits diminuant la filtration rénale (par exemple AINS et inhibiteurs de la COX-2)

77 Essais cliniques

78 Deux essais cliniques internationaux de phase III, randomisés, contrôlés, avec insu de lexaminateur, ont évalué lefficacité et la tolérance dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous

79 Population de patients– diagnostics primaires initiaux* ITT Intention de traiter *Analyse regroupée des études 9801 et 9901 Infection de plaie Abcès majeur Ulcère diabétique Autre ulcère Autre indication n=1092 (population en ITT) 7% 13% 12% 24% 44%

80 n, nombre total de patients dans la population cliniquement évaluable de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance Efficacité lors des études regroupées Temps (minutes) 0 n=44 6 n=45 6 dapto Antibiotiques de comparaison Succès clinique (%) 83.4%84.2% IC à 95% -4,0 à 5,6

81 Efficacité chez les patients atteints dinfections graves Etude 9801 n=89 65% 80% 87% 68% n=97 Etude % 71% 81% 86% IC à 95%, -8,7 à 6,6 IC à 95%, -12,4 à 12,8 IC à 95%, -8,8 à 14,7 IC à 95%, -17,1 à 10,5 n=89n=97n=89n=97n=89n=97 SRISNo SRISSRISNo SRIS succès clinique (%) CUBICIN Antibiotiques de comparaison n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; SRIS, syndrome de réponse inflammatoire systémique ; IC, intervalle de confiance

82 Efficacité chez les patients infectés à SARM n=28n=36 75% 69,4% IC à 95%, -28,5 à 17,4 p=NS Succès clinique (%) CUBICIN Antibiotiques de comparaison n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance

83 Autres études cliniques Pneumonie communautaire (PC) – Deux essais cliniques de phase III à grande échelle nont pas démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison – Bactériémie à Staph. aureus (BSA)/ Endocardite infectieuse (EI): une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III a démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison (NEJM 2006, 355: )

84 Bactériémies et endocardites Comparaison avec soit vanco, soit pénicilline anti staphylocoque, + aminoside 120 patients dapto, 115 comparateurs

85 Diagnostics des patients inclus

86

87 Résultats Succés global: 44.2% (dapto), vs 41.7% SARM: 44.4% vs 31.8% EI: 43%, vs 39% EI à SARM: 46.7%, vs 31% Bactériémies: 56.2%, vs 55.2% Bactériémies à SARM: 60%, vs 45.5%

88 administration chez les insuffisants rénaux La daptomycine est éliminée principalement par le rein En cas de clairance de la créatinine 30 ml/min – Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est 30 ml/min – Cependant, en raison de lexpérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant un certain degré dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min)

89 suite En cas de clairance de la créatinine <30 ml/min – ne doit être utilisé que si le bénéfice clinique prévisible est jugé supérieur au risque potentiel – La réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients – La dose doit être réduite à 4 mg/kg en prise unique toutes les 48 heures chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml/min et chez ceux en hémodialyse ou en dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC)

90 patients âgés La dose recommandée (4 mg/kg une fois par jour) doit être utilisée chez les patients âgés, sauf en cas dinsuffisance rénale sévère Cependant, on ne dispose que de données limitées sur la sécurité et la tolérance de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans et ladministration de daptomycine chez ces patients doit être prudente

91 précautions demploi Créatine phosphokinase et myopathie – Le taux plasmatique de CPK doit être mesuré initialement et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) au cours du traitement chez tous les patients – La CPK doit être dosée plus fréquemment quune fois par semaine chez les patients exposés à un risque majoré de myopathie – ne doit pas être administré chez les patients prenant dautres médicaments associés à un risque de myopathie, sauf si le bénéfice pour le patient est jugé supérieur au risque

92 précautions demploi (suite) Neuropathie périphérique – Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs de neuropathie périphérique pendant le traitement par daptomycine doivent subir un bilan et larrêt doit être envisagé

93 Conclusions Excellente activité in vitro contre les bactéries Gram-positif, en particulier SARM et ERV – Nouveau mode d'action – Action bactéricide in vitro rapide pendant les phases stationnaire et de croissance – Faible potentiel démergence de résistances tant in vitro que pendant lutilisation clinique – Demi-vie relativement longue, permettant une administration uniquotidienne – Faible potentiel dinteraction médicamenteuse – Facilité dadministration


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