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Études DICE : La maîtrise glycémique au Canada 1 Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90-7. DICE = Diabetes in Canada Evaluation HbA1C maîtrisée.

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1 Études DICE : La maîtrise glycémique au Canada 1 Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90-7. DICE = Diabetes in Canada Evaluation HbA1C maîtrisée 51 % Résultats de la mesure la plus récente du taux dHbA1C (n = 2 337) Un patient atteint de diabète de type 2 sur deux au Canada natteint pas la valeur cible (< 7 %) HbA1C non maîtrisée 49 %

2 Lignes directrices de pratique clinique 2008 de lACD Évaluation clinique - Interventions liées au mode de vie (instauration du traitement nutritionnel et dun programme dactivité physique) HbA 1c < 9,0 %HbA 1c 9,0 % Hyperglycémie symptomatique et décompensation métabolique Instauration du traitement à la metformine Instauration immédiate de la pharmacothérapie sans attendre les bienfaits des interventions liées au mode de vie : Envisager dinstaurer le traitement à la metformine en association avec un agent dune autre classe ou instaurer le traitement à linsuline Instauration du traitement à linsuline ± la metformine Si les valeurs cibles ne sont pas atteintes Ajout dun agent selon les caractéristiques du patient : Inhibiteur de lalphaglucosidase Agents agissant sur les incrétines : Inhibiteur de la DPP-4 Insuline Sécrétagogue de linsuline : Meglitinide, sulfonylurée Thiazolidinédione Agent amaigrissant Si les valeurs cibles ne sont pas atteintes : Ajout dun médicament dune autre classe ou Ajout dinsuline basale au coucher aux autres agents ou Intensification de linsulinothérapie Lignes directrices de pratique clinique 2008 pour la prévention et la prise en charge du diabète au Canada

3 La sitagliptine améliore la fonction des cellules bêta et augmente la synthèse et la libération de linsuline. La sitagliptine réduit la surproduction de glucose par le foie en supprimant le glucagon des cellules alpha. La metformine réduit la surproduction de glucose par le foie par une réduction de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse hépatiques. La metformine possède des propriétés qui augmentent la sensibilité à linsuline. Dysfonction- nement des cellules bêta Surproduction de glucose par le foie Lassociation sitagliptine-metformine agit sur trois grandes anomalies associées au diabète de type 2 de manière complémentaire Insulino- résistance *Se référer aux notes correspondantes du conférencier pour les références.

4 Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Week –2Day 1 Screenin g period If on OHA, discontinue therapy Single-blind placebo run-in period Diet and exercise run-in period Eligible if HbA 1c 7.5%–11% Week 54 Patients with T2DM not on therapy or on mono- or low- dose combo-OHA R Metformin 500 mg bidMetformin 1,000 mg bid Sitagliptin 100 mg qd Week week extension study 3 24-week phase 1 with 30-week continuation phase 2 Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bidSitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid 6–12 weeks Glycemic rescue criteria Week 24 FPG criteria to week 24 HbA 1c >8% to week 54 HbA 1c >7.5% to week 104 PlaceboMetformin 1,000 mg bid bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979– Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569– Data on file, MSD.

5 Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: HbA 1c Results by Baseline HbA 1c at 54 Weeks Continuation All-Patients-Treated Population Baseline HbA 1c <8 Mean 7.6%, n=172 8 to <9 Mean 8.4%, n=244 9 to <10 Mean 9.4%, n= Mean 10.4%, n=78 0 –3.0 –2.0 –1.0 Mean Change From Baseline, % –3.5 –2.5 –1.5 –0.5 0 –3.0 –2.0 –1.0 –3.5 –2.5 –1.5 –0.5 Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid Metformin 1000 mg bid Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg bid Metformin 500 mg bid Sitagliptin 100 mg qd n= n= n= n= Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583.

6 Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: Mean HbA 1c Levels Through 54 Weeks (APT) Sita 50 mg + met 1000 mg bid (n=153) Met 1000 mg bid (n=134) Sita 100 mg qd (n=106) Sita 50 mg + met 500 mg bid (n=147) Met 500 mg bid (n=117) APT=all-patients-treated; sita=sitagliptin; met=metformin. Values represent LSM±SE. Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569– Week (Phase A)Continuation Phase (Phase B) HbA 1c, % Weeks Continuation (Phase B) APT Population Continuation All-Patients-Treated Population

7 Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: HbA 1c Results at 104 Weeks (Extension Study) Extension Study 24-week phase Continuation phase LSM HbA 1c Change From Baseline, % APT=all-patients-treated; bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=daily. a Values represented are rounded. Actual values are 1.15 for sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for metformin 500 mg bid. Data on file, MSD. Sitagliptin 100 mg qd (n=50) Metformin 500 mg bid (n=64)Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid (n=105) Metformin 1,000 mg bid (n=87) Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid (n=96) –1.1 –1.3 –1.4 –1.7 Mean baseline A1C = 8.5%–8.7% a a Weeks APT Population (Extension Study)

8 Traitement dassociation initial sitagliptine + metformine : après 54 semaines, jusquà 67 % et 77 % des patients avaient atteint lobjectif (HbA1c < 7 %) Williams-Herman D, et coll. Curr Med Res Opin 2009; 25(3): Taux dHbA1c moyen de départ : 8,5 % à 8,7 % Patients (%) Metformine mg 2 f.p.j.Sitagliptine 100 mg/jour Si tagliptine 50 mg + metformine 500 mg 2 f.p.j. Metformine 500 mg 2 f.p.j. Sitagliptine 50 mg + metformine mg 2 f.p.j. Continuation Tous les patients traités (TPT) Patients ayant terminé létude n = 23 % 25 % 44 % 48 % 67 % 41 % 35 % 57 % 63 % 77 %

9 Sitagliptine + metformine vs sulfonylurée + metformine : Comparaison des effets sur le poids et lhypoglycémie Δ Entre les groupes à la semaine 52 = -2,5 kg Variation de la MMC du poids initial Poids corporel (kg ± ÉT) Sulfonylurée a + metformine (n = 416) Sitagliptine b + metformine (n = 389) Semaines p < 0,001 Hypoglycémie p < 0, % 5 % Semaine 52 Patients ayant eu 1 épisode sur 52 semaines (%) Sulfonylurée a + metformine (n = 584) Sitagliptine b + metformine (n = 588) a Cest-à-dire le glipizide à la dose de 20 mg/jour ou moins. b Sitagliptine (100 mg/jour) en association avec la metformine (1 500 mg/jour ou plus). Adapté de : Nauck MA, et coll. Diabetes Obes Metab 2007; 9: Tous les patients (analyse IDT)

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12 38 Efficacité des inhibiteurs de la DPP-4 en monothérapie Variation moyenne, corrigée en fonction du placebo, des taux dA1C par rapport au début Linagliptine1* 5 mg/jour 8,1 % Linagliptine 1* 5 mg/jour 8,0 % Saxagliptine 2 5 mg/jour 7 % à 10 % Saxagliptine 2 5 mg/jour 8,0 % Sitagliptine 3* 100 mg/jour 8,0 % Sitagliptine 3* 100 mg/jour 8,0 % Posologie Taux dA1C initial n=229 p<0,0001 n=193 p<0,0001 n=103 p<0,0001 n=69 p=0,0059 n=272 p<0,0001 n=147 p<0,0001 *18 semaines de traitement, 24 semaines autrement Différence entre les groupes par rapport au placebo 1– 3, Renseignements dordonnance des États-Unis sur la linagliptine, la saxagliptine, la sitagliptine

13 Pharmacokenetics of Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors Hocher/Reichetzeder/Alter: Renal & Cardiac effects o DDP4 Ref: KidneyBlood Press Res 2012:36:65-84 European label advise physicians the need for dose adjustment with saxagliptin for patients use drug metabolized by CYT 450 3A4/5

14 Aims: Aims: Preliminary data from randomized 70 trials including with metabolic outcomes have shown that treatment with DPP4i could be associated with a reduced incidence of major cardiovascular events (MACE). Preliminary data from randomized 70 trials including with metabolic outcomes have shown that treatment with DPP4i could be associated with a reduced incidence of major cardiovascular events (MACE). The present meta-analysis is aimed at verifying this protective effect, collecting all available data from randomized trials. The present meta-analysis is aimed at verifying this protective effect, collecting all available data from randomized trials patients with a mean follow-up of 44.1 weeks patients with a mean follow-up of 44.1 weeks. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials Ref: Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 112–120, original article © 2012 Blackwell Publishing Ltd

15 Results: TheMH–OR (95% Confidence Interval) was 0.71[0.59;0.86], 0.64[0.44;0.94], 0.77[0.48;1.24] and 0.60[0.41;0.88] for MACE, myocardial infarction, stroke and mortality, respectively. Conclusions: Treatment with DPP4i reduces the risk of cardiovascular events (particularly myocardial infarction) and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. The reduction in the incidence of myocardial infarction is greater than what predicted on the basis of conventional risk factors, suggesting a role for other mechanisms. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials Ref: Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 112–120, original article © 2012 Blackwell Publishing Ltd

16 Est-ce quil des risques cardiovasculaire avec DPPP4? Méta-analyse patients, 53 études Méta-analyse patients, 53 études Sitagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine, dutogliptine et vildagliptine Sitagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine, dutogliptine et vildagliptine 257 avec évènement CV 257 avec évènement CV RR 0.69 (0.006) RR 0.69 (0.006) Réduction 31% favorable au DPP4 Dr Lamana EASD,Lisbonne sept 2011

17 Primary End-point The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with a DPP-4 initiated soon after a coronary event improves beta-cell function. Conclusion Sitagliptin improved beta-cell function and normalised glucose perturbations in patients with ACS and newly discovered glucose disturbances. Based on the present results, it is proposed that this DPP IV inhibitor, by targeting a core deficit in ACS patients with newly detected glucose perturbations, may prevent future development of T2DM as well as the accompanying cardiovascular complications. An important finding is that the drug could be safely introduced shortly after the acute coronary event. THE BEGAMI STUDY Ref: Camilla Hage & all. 1doi: /joim © 2013 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine

18 Figure 2. Patient allocation according to glucose tolerance at randomisation and after 12 weeks of treatment. Numbers on the lines represent the number of patients transferred between glucose categories. Normal glucose tolerance Normal glucose tolerance Impaired glucose tolerance Impaired glucose tolerance Type 2 diabetes. Type 2 diabetes. THE BEGAMI STUDY Ref: Camilla Hage & all. 1doi: /joim © 2013 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine

19 Sitagliptine vs sulfonylurés

20 Incretine Based Therapies Ongoing Cardiovascular Outcome Trials

21 Coadministration de la sitagliptine et de la metformine chez des adultes en santé : augmentation plus grande du GLP-1 actif, comparativement à lun ou lautre agent en monothérapie Placebo Metformine mg Sitagliptine 100 mg Sitagliptine 100 mg + metformine mg Rapports des ASC moyennes : Sita : 1,95 – – Concentrations de GLP-1 actif (pM) RepasDose matinale, jour 2 Temps (nombre dheures avant et après le repas) Sita + Met : 4,12 Valeurs exprimées comme la moyenne géométrique ± lécart type. N = 16 sujets en santé. ASC : aire sous la courbe des concentrations sanguines. Données en dossier, MSD. Met : 1,6

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23 Incretin-based therapies in renal insufficiency Canadian Monographs Sitagliptin Januvia® 1 Linagliptin Trajenta® 2 Saxagliptin Onglyza® 3 Exenatide Byetta® 4 Liraglutide Victoza® 5 Stage of renal insufficiency Mild CrCl >50mlL/min Yes Limited clinical experience Moderate CrCl :50 to 30mL/min Yes Dose reduction 50mg Yes Dose reduction 2.5 mg QD Caution Not recommended Severe CrCl <30ml/min Yes Dose reduction 25mg Yes Caution (Dose reduction 2.5 mg QD) No Not recommended ESRD/Dialysis CrCl <15ml/min Yes Dose reduction 25mg Yes* Not Recommended No Not recommended 1 Product Monograph Canada Januvia Aug Product Monograph Canada Trajenta Aug Product Monograph Onglyza Nov 8, Product Monograph Canada Byetta July Product Monograph Canada Victoza Nov 15, 2011 * Clinical study experience with TRAJENTA in patients with End Stage Renal Disease (ESRD) and those on dialyis is limited. TRAJENTATM should be used with caution in these patients

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25 Janumet 2 fois par jour De 6 à 2 comprimés ! MatinSoir OU


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