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ADT MONOLIX MOdèles Non LInéaires à effets miXtes Marc Lavielle SELECT 30 septembre 2009.

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1 ADT MONOLIX MOdèles Non LInéaires à effets miXtes Marc Lavielle SELECT 30 septembre 2009

2 LES MODELES A EFFETS MIXTES

3 LES MODELES A EFFETS MIXTES : Un outil statistique de modélisation très largement utilisé pour modéliser la variabilité inter-sujet de paramètres physiologiques en pharmacologie, en génétique animale, en neurosciences, en agronomie, …

4 EXEMPLE Pharmacocinétique (PK) de la théophylline Chaque cinétique est décrite par le même modèle paramétrique, avec ses propres paramètres individuels

5 Réponses très variables : Le même modèle doit pouvoir expliquer des cinétiques très différentes Ne répond pasRechute Répond EXEMPLE décroissances de charges virales de patients sous traitement anti-VIH

6 Infection par le VIH et action des anti-rétroviraux

7 PI pT A RTI T NI V I T NI Non Infected RTI T NI V I T L Infected Latent T A Infected Active Infectious virus NI Death of Non infected cells Clearance of Infectious virus V Death of Active cells A Death of latent cells L L T L PI pT A The «latent model» for HIV dynamics: Joint effect NRTI + PI Non infectious virus V PI pT A Clearance of Non infectious virus

8 Modèle mathématique pour décrire la dynamique virale de chaque sujet On mesure chez chaque sujet la charge virale totale = (V I + V NI ) le nombre totale de cellule CD4 = (T Q + T NI + T I )

9 Modèle individuel Pour un sujet donné, on a un modèle de régression Modèle de population Chaque sujet a ses propres paramètres individuels (t j ) : temps dobservations (e j ) : erreurs résiduelles i : paramètres du sujet i ALEATOIRE

10 Difficultés du problème : Estimation des paramètres Sélection de modèle Optimisation de protocole Méthodes usuelles : Linéarisation du modèle => mauvaises propriétés pratiques et théoriques des algorithmes

11 Outil de référence : NONMEM - développé à lUCSF depuis près de 30 ans - aujourdhui commercialisé par ICON NONMEM atteint aujourdhui ses limites : - algorithmes peu performants - interface peu conviviale => Les utilisateurs NONMEM sont dans lattente dun nouveau logiciel, plus performant, plus convivial, avec de nouvelles fonctionnalités.

12 MONOLIX Collaboration fructueuse avec lUMR 738 INSERM –Paris Diderot de France Mentré Groupe de travail MONOLIX très actif depuis 2003 (Universités, INSERM, INRA, INRIA,…) Soutiens : -Johnson & Johnson : contrats P5, , -ANR : programme blanc 2005 (présentation colloque blanc, Cité des Sciences, ) -INRIA : ODL, ADT, détachement ML, ingénieur SED,… -DIGITEO : projet OMTE 2009

13 MONOLIX Un projet pluridisciplinaire réunissant des chercheurs intéressés par le développement de nouvelles méthodologies dans le domaine biomédical. Développer un nouvel algorithme signifie 1) étudier ses propriétés théoriques, 2) limplémenter dans un logiciel, 3) lappliquer sur des problèmes réels.

14 Exemple 1 : les modèles de dynamique virale 1) Développement et étude de nouveaux algorithmes Thèses de Sophie Donnet et Adeline Samson (soutenue en 2007 et 2006) Donnet S, Samson A, Estimation of parameters in incomplete data models defined by dynamical systems. Journal of Statistical Planning and Inference, 137(9): , Samson A, Lavielle M, Mentré F, Extension of the SAEM algorithm to left-censored data in non-linear mixed-effects model: application to HIV dynamics model. Computational Statistics and Data Analysis, 51(3): , 2006.

15 Exemple 1 : les modèles de dynamique virale 2) Implémentation logicielle (ingénieur ADT) Traducteur MLXTRAN utilisé dans le logiciel MONOLIX pour permettre à lutilisateur décrire ses propres modèles $MODEL COMP = (TQ) COMP = (TNI) COMP = (TI) COMP = (VI) COMP = (VNI) $PSI lambda r alpha gamma0 p0 muQ muTNI muTI muV etaPI etaRTI gamma = (1-etaRTI)*gamma0 p_I = (1-etaPI)*p0 p_NI = p0 - p_I T0 = 0 $ODE TNI_0 = muTI*muV/(gamma0*p0) TQ_0 = (lambda+r*TNI_0)/(alpha+muQ) VI_0 = (alpha*TQ_0/TNI_0 - r - muTNI)/gamma0 TI_0 = muV*VI_0/p0 DDT_TQ = lambda + r*TNI - alpha*TQ - muQ*TQ DDT_TNI = alpha*TQ - r*TNI - gamma*TNI*VI - muTNI*TNI DDT_TI = gamma*TNI*VI - muTI*TI DDT_VI = p_I*TI - muV*VI DDT_VNI = p_NI*TI - muV*VNI $OUTPUT OUTPUT1 = log10(max((VI+VNI)*1000,1)) OUTPUT2 = TQ+TNI+TI

16 Exemple 1 : les modèles de dynamique virale 3) Applications -VHC, collaboration avec Hoffmann–La Roche -VIH, collaboration avec Pfizer -VIH, essai COPHAR2 de lANRS

17 Exemple 2 : les modèles de Markov cachés 1.Méthodologie Thèse de Maud Delattre, collaboration avec lUniversité dUppsala (Suède) 2. Implémentation logicielle (ingénieur ADT) Implémentation dans MONOLIX des algorithmes SAEM, Baum-Welch, Viterbi… 3. Application Modélisation de lactivité épileptique de patients sous traitement, collaboration avec Pfizer

18 MONOLIX Contrats de Recherche : INRIA / Pfizer Modélisation VIH INRIA / Tibotec Modélisation VIH INRIA / Exprimo Evaluation des librairies de modèles _______________________________ INRIA / The MathWorks Implémentation de lalgorithme SAEM dans MATLAB

19 Le logiciel MONOLIX

20 Logiciel libre (licence Cecill B) Version 3.1 en ligne version beta en septembre 2009, version stable en octobre Logiciel Matlab version compilée (StandAlone) disponible, multi-plateforme (Windows, Linux, Mac OS), Programmation orientée objet, architecture multicoeur. Dépôt APP version 2.1 en 2007, version 3.1 en 2009.

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22 MONOLIX Plus de 100 téléchargements par mois : Académiques Universités : Iowa, Utah, Massachusetts, Kentucky, Maryland, Pennsylvania, Pittsburgh, Buffalo, Brown, Uppsala, Utrecht, Bern, Gdansk, Belfast, Melbourne, Auckland, Cape Town, Teheran, Karachi, Heilongjiang, Kyushu, Kyoto, Yogyaka, Naresuan, Okayama, … INSERM, CHU, CNRS, INRA, ENVT,… Industriels Novartis, Roche, Johnson & Johnson, Sanofi-Aventis, Pfizer, GSK, Merck, BMS, UCB, Servier, Otsuka, Tibotec, Solvay, Abbott, Amgen, Chugai, Merrimack, Novo Nordisk … Consultants Exprimo, Pharsight, Nektar, Freise, Rosa, …

23 MONOLIX Formations : PAGE 2009, St Petersburg, Russie, Juin 2009 Université de Buffalo, USA, Mars 2009 Université de Sheffield, Angleterre, Janvier 2009 Hoffmann-La Roche, Bâle, Suisse, Décembre 2008 PAGE 2008, Marseille, France, Juin 2008 Johnson & Johnson, Beerse, Belgique, Mai 2008 Novartis Pharma, Cambridge, USA, Mai 2008 Novartis Pharma, East Hanover, USA, Mai 2008 UCB, Braine lAllaud, Belgique, Mars 2008 Novartis Pharma, Bâle, Suisse, Novembre 2007 PAGANZ 2007, Singapour, Février 2007

24 October 4-7, posters présentés par la FDA (Food and Drug Administration) : Estimation of Population Pharmacokinetic Parameters Using MLXTRAN Interpreter in MONOLIX 2.4. Modeling of Rich Pharmacokinetic Datasets Using SAEM Algorithm Implemented in MONOLIX 2.4

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26 IMI Call Knowledge Management – Drug/Disease Modelling

27 Le projet de développement logiciel MONOLIX

28 THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT Projet piloté par lINRIA et lUniversité Paris Diderot Objectif : répondre aux besoins et aux demandes de lindustrie MONOLIX Guidance Committee : comité scientifique définissant les nouvelles fonctionnalités à inclure dans les prochaines versions du logiciel Participation au projet : pour les industriels pour les PME

29 THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT Membres : Monolix Day : 16 novembre 2009, Maison de la Recherche, Paris Présentation de la version 3.1 Réunion du Monolix Guidance Committee

30 MONOLIX : léquipe dingénieurs juin-06juin-07juin-08juin-09juin-10déc-10 Franck NasséINRIA (ODL) Kaelig Chatel INRIA (ODL) INRIA (ADT) DIGITEO (OMTE) Hector Mesa Industrie (contrat J&J / P5) INRIA (ADT) Benoit Charles INRIA (ADT) Clive Canape SED Saclay Morgan GueryIndustrie ( Monolix Soft. Project)

31 2009 Juil/SeptOct/Dec2010 Janv/MarsAvril/JuinJuil/SeptOct/Dec Technologique Marketing Juridiques Jalons Stabilisation de la version 3.1 Nouveaux développements ( non paramétrique, mélanges, planification, serveur…) Stabilisation de la version 3.3 Etude stratégique - Création start-up - Recherche partenaire éditeur Etude PI Licensing ROAD MAP MONOLIX 3.1 version stable beta stable MONOLIX 3.3 Rencontres et négociation avec les partenaires cibles beta stable MONOLIX 3.2

32 Un objectif : réussir le « transfert » de MONOLIX Mais surtout : réussir à maintenir un bon équilibre « méthodologie-logiciel-applications » Développements méthodologiques Applications biomédicales (H Mesa, K Chatel, spin-off ?) (M Lavielle, INRIA) (F Mentré, INSERM-P7) Logiciels

33 Les aventures de MONOLIX continuent...


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