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Traitement médical des hémorragies cérébrales Dr. Sophie Crozier Service Urgences cérébrovasculaires, Pr. Samson Hôpital de la Salpêtrière, Paris DESC.

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1 Traitement médical des hémorragies cérébrales Dr. Sophie Crozier Service Urgences cérébrovasculaires, Pr. Samson Hôpital de la Salpêtrière, Paris DESC réa-méd. Mai 2007

2 AVC: enjeu majeur de santé publique nouveaux cas/an en France 1 ère cause de handicap acquis chez ladulte (70%) 2 ème cause de démence 3 ème cause de mortalité (20 % de décès à 1 mois) Unités neurovasculaires (UNV) diminuent: Mortalité de 25% et handicap de 33% Durée dhospitalisation Récidive

3 Hémorragies cérébrales 20 % des AVC: nouveaux cas/an en France Pronostic très sombre 40% de décès à 6 mois (vs 10% ds AIC) 80% des patients dépendants à 6 mois (vs 40%) Pronostic lié à: Augmentation de volume de lHC (HTIC) Complications neurologiques et générales Inondation ventriculaire et hydrocéphalie Tbles déglutition, infections, complications thromboemboliques…

4 Croissance de lhématome 38% des patients : de plus d1/3 du volume de leur HC dans les 3 premières heures 26% dans lheure Brott et al, Stroke 1997;28:1-5. H 2 H 6.5 Fenêtre = 3-4 h Augmente le risque dhypertension intracrânienne, dinondation ventriculaire et dhydrocéphalie

5 c Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24: Volume > 30 mL = Poor Outcome RecoveryDeath Corrélation Volume-Pronostic

6 Stratégies thérapeutiques Objectifs Diminuer croissance de lhématome (HTA, facteur VII) Prévenir et traiter les complications Moyens Hospitalisation en UNV +++ Traitement spécifique: le facteur VII Indications chirurgicales Traitement des dHC sous anticoagulants

7 Unités neuro-vasculaires et traitement des hémorragies cérébrales Bénéfice majeur des UNV/ service « classique » Mortalité à 1 mois: 39% vs 63% Retour à domicile: 27% vs 14% Ronning, JNNP, 2001 Objectifs: Contrôle de la pression artérielle Surveillance T°, HGT, SaO2 Prévention et traitement des complications Mayer SA, Rincon F. Lancet Neurol 2005 Broderick JP, et al. Stroke 1999

8 Prise en charge de la pression artérielle PA élevée: Augmentation de volume de lHC Augmentation de la mortalité- dépendance Traitement de lHTA: effets contradictoires pourrait limiter le volume de l HC hypoperfusion cérébrale Stroke 1997;28: ; Crit Care Med 1999;27: Stroke 1999;30: ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

9 Traitement de lHTA à la phase aigue de lHC Objectifs: recommandations PAM < 130 mm Hg (AHA) PA syst. 185 mm Hg et/ou PA diast. 110 (ANAES et SFNV) Surveillance horaire Moyens: trt IV Labetalol Nicardipine Urapidil Hydralazine ou enalapril Éviter nitroprussiate (risque de majoration de lHTIC par le biais dune vasodilatation) Perspectives : Essai randomisé NIH de trt agressif de la PA (moy ) dans les 3 1ères h (Stroke 2005;36:e23-41)

10 Traitement de lhyperthermie Objectifs: recommandations T° < 37.5°C (SFNV) T° < 38.5°C (AHA) Rech. cause infectieuse Surveillance / 6 heures Moyens: trt IV Paracetamol 1g (IV ou po) Acetaminophène 650 mg Vessie de glace

11 Traitement de lhyperglycémie Objectifs: recommandations HGT < 10 mmol/l Pas détude publiée Surveillance HGT/ heures Moyens: trt IV Insuline IV ou SC Traitement antidiabétique oral à poursuivre Neurology 2003;61; ; Stroke 2003;34;

12 Prévention des complications Maladie thrombo-embolique: Bas de contention élastique, mobilisation précoce HBPM préventif après 24ème heure (ANAES, SFNV) Hémorragie digestive reprise rapide de la nutrition entérale Pas d IPP de manière systématique en labsence dantécédent ulcéreux Troubles de la déglutition Prévention des pneumopathies de déglutition Sonde naso-gastrique (précoce +++ ; Lancet 2005 )

13 Traitement des complications Hypertension intracrânienne Surveillance de la PIC : controversée… (AHA: si GCS < 9) Osmothérapie: Mannitol à 20% (0,25 à 0,5 g/kg toutes les 4 heures) pour une durée inférieure à 5 jours +/- Furosémide 10 mg toutes le 2 à 8 heures Hyperventilation via la ventilation mécanique (Glasgow 8) objectif de PaCO2 entre 30 et 35 mm Hg Sédation: benzodiazépines et morphiniques (pas barbituriques car hypoTA) Stroke 1999;30: ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

14 Traitement des complications Hydrocéphalie: DVE (+/- fibrinolytique si inondation ventriculaire) max 7 j Le traitement des crises dépilepsies 10 % des HC le plus souvent dans les deux 1ères semaines ( 57 % dans les 24 1ères h) Traitement 1 mois seulement si pas de récidive dans les 15 premiers jours La chirurgie naugmenterait pas le risque de crise Pour les patients ayant un traitement prolongé, il peut être interrompu au bout dun an en labsence de récidive. Stroke 1999;30: ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

15 UNV, mesures générales et traitements spécifiques Bénéfice des UNV Traitement optimal de la PA Traitement de lhyperthermie et de lhyperglycémie Prévention et traitement des complications Traitements spécifiques? Facteur VII Traitement des HC sous anticoagulants

16 Novoseven N Engl J Med. 2005;352:

17 Mécanisme daction du NovoSeven dans les hémorragies Réduction de la phase dinitiation de lhémostase + Activation plus rapide des plaquettes Génération de thrombine de façon précoce et en quantité suffisante pour aboutir à la formation dun caillot de fibrine stable Tolérance: action principalement localisée au niveau du site de lésion pas ou peu deffet thrombogène

18 Le r F-VIIa dans les 3-4 h Peut-il limiter la croissance de lhématome ? Limiter le handicap résiduel ? Diminuer la mortalité ? Avec une sécurité acceptable Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels t : 0

19 Design de létude F7ICH-1371 Etude dose/réponse, internationale, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, groupes parallèles, contrôlée versus placebo Mayer et al, N Engl J Med. 2005;352: N = 400 patients randomisés Baseline CT scan Placebo N = 100 rFVIIa 40 µg/kg N = 100 rFVIIa 80 µg/kg N = 100 rFVIIa 160 µg/kg N = 100 Efficacité pourcentage de modification du volume de lhématome à 24 heures Critères dévolution cliniques Mortalité mRS Index Barthel E-GOS NIHSS GCS Euro-QOL 24 heures 90 jours 60 mins <3 heures Scan réalisés baseline, 24 and 72 heures Tolérance Evènements indésirables jusquà la sortie Evènements indésirables graves à J90

20 Critères dinclusion et exclusion Critères dinclusion ICH spontanée confirmée par scanner dans les trois heures Age supérieur à 18 ans Critères dexclusion ICH secondaire à un infarctus, tumeur, infarctus hémorragique, thrombose cérébro-vasculaire, anévrysme, malformations artério-veineuses, trauma sévère Traitement par AVK connu Coma profond (Glasgow entre 3 et 5) Évacuation chirurgicale prévue ou déjà réalisée de lhématome Antécédent dhémophilie ou autre coagulopathie Antécédent de pathologie artérielle: angor, artérite des membres inférieurs; infarctus du Myocarde

21 Données patients de létude Placebo40 µg/kg 80 µg/kg160 µg/kg Sujets Sexe masculin53%63%61%67% Age (ans)68 ± 1267 ± 1265 ± 1264 ± 13 Caucasien81%77%86%80% Asiatique15%19%10%15% Volume HIC, mL 24 ± 2222 ± 2223 ± 2426 ± 30 Location lobaire 20%18%25%18% Adm. 0-3 h72%62%76%71% Adm. 3-4 h28%38%23%29%

22 % Increase n = 96 29% 160 µg/kg 80 µg/kg 40 µg/kg Placebo Combined Treatment Groups n = % n = 92 n = % 11% P=0.015* P=0.012* n = % Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352: Critère I aire : % variation volume 24 H

23 Taux de mortalité à J90 * Chi-square test 34%38% Relative Reduction P Value* %18% 29% 160 µg/kg 80 µg/kg 40 µg/kg Placebo P=0.025 combined rFVIIa versus placebo (post- hoc analysis)

24 2–3 slight to moderate disability 0–1 no significant disability 160 µg/kg 80 µg/kg 40 µg/kg Placebo 4–5 moderately severe to severe disability 100%80%60%40%20%0% 6 dead Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352: Rankins score (90 jours)

25 Placebo40 µg/kg80 µg/kg160 µg/kg mRS 4 – 6 69% 55% P = % P = % P = NNT* *NNT: nombre à traiter pour éviter un décès/dépendance grave Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352: Décès & Dépendance grave

26 Accidents Thrombo-Emboliques Nombre total faible : 26 chez 23 patients Plus fréquents dans groupes traités Placebo40 µg/kg80 µg/kg160 µg/kgp-value* 2%6%4%10%0.12 Accidents T.E. avec décès ou dépendance, attribués au traitement (possibles ou probables) Placebo : 2 % Traitement : 2 %

27 Conclusions pour le fact VII NovoSeven® Réduit lexpansion de lhématome (dose dépendante) Réduit la mortalité et améliore de manière significative le pronostic fonctionnel global (mRS et BI) à 90 jours Est associé à une légère augmentation du risque dévénement thromboembolique (mais bénéfice +) Limites: Fenêtre thérapeutique Rôle du contrôle de la PA non précisé Perspectives Etude de phase III: FAST (20μg, 80 μg et placebo) Elargir les indications: HC sous AC, ou post-op?

28 Étude FAST patients 3 groupes 20 µg/kg (265 patients) 80 µg/kg (292) Placebo(263) Mêmes critères dinclusion et exclusion Critère de jugement principal: score Rankin 5-6 Résultats (non encore publiés): négatifs

29 Hémorragies cérébrales sous AVK Épidémiologie Particularités Possibilités thérapeutiques

30 Epidémiologie en France: 1% pop sous AVK (manipulation/surveillance difficile) AVK = 3ème cause dH° pour accident iatrogène (Pirmohamed M et al. Br Med J 2004; 329:15-19) en France: 17 à H° pour Hgies graves sous AVK (Sié P et al. Urgences Pratique 2002; 54:3-5) HIC = 10% des Hémorragies graves sous AVK 8% des HIC surviennent chez des patients sous AVK Risque Absolu = 0,6%/an à 2%/an SPIRIT: Gorter JW et al. Neurology 99; 53: WASID: Chimowits MI et al. NEJM 2005; 31:

31 Mauvais Pronostic Evolution Naturelle: + 54% daugmentation de volume dans les 3 premières heures (/35% pour les HIC spontanées) (Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: ) INR élevé: Risque accru daugmentation de volume (Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164: ) Les AVK augmentent la gravité et le risque de décès des HIC Mortalité = 46 à 67% (/30 à 40%pour les HIC spontanées) Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164: Hart RG et al. Stroke 1995; 26:

32 Facteurs Pronostiques Mécanismes des HIC sous AVK? Facteur précipitant dans des situations à risque (A Amyloïde…) (Rosand J et al. Neurology 2000; 55: ) Effet direct sur le parenchyme cérébral? Facteurs Pronostiques: Surdosage – valeurs élevées de lINR (Oden A et al. Br Med J 2002; 325: ) Age (>75 ans) (Fitzmaurice DA et al. Br Med J 2002; 325: ) TA élevée (PROGRESS et al. ; 55: ) instauration récente et fluctuations de lINR antécédents de pathologie neurovasculaire leucoariose (Smith EE et al. Neurology 2002; 59: ) microbleeds (Fan YH et al. Stroke 2003; 34: )

33 Traitements: « Antagonisation » Manque de données prospectives (Acquilar MI et al. Mayo Clin Proc ; 82-92) But: Empêcher laugmentation de vol de lHIC en corrigeant rapidement lINR (Butler AC et al. Blood Rev 1998; 12: Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: Fredriksson K et al. Stroke 1992; 23: Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164: Sjoblom L et al. Stroke 2001; 32: ) Par quel moyens? La normalisation de lINR permet elle un bénéfice clinique?

34 Arrêt des AVK : min 4 jours Vitamine K : (Hirsh et al. Chest 1998; 114: ) oactive en 6h opas de consensus sur la posologie (2,5mg à 10mg) IV/PO/SC ocomplications: Résistance aux AVK/ R Anaphylactique/R Thrombose Plasma Frais Congelé (Sung BL et al. Neurology 2006; 67: ) oactif en 2 à 5h ovol nécessaire important +/- bien toléré sur le plan cardiaque oélément dérivé du sang: risque de contamination Fact Vit K dépendants ( Compl Prothrombique Humain= PPSB (Prothrombine, Proconvertine, f Stuart, F anti hémophilique B) Kaskadil®) oposo: 25 UI/kg soit 1 ml/kg IVL opic dactivité immédiat ocomplications: CIVD/ Thromboembolique/ IDM/ Transmission agents infectieux

35 Guidelines US – UK - Australiennes: (Ansell J et al. Chest 2004; 126: 204S-233S)

36 GEHT (groupe étude hémostase et thrombose) Propositions de conduite à tenir en cas de surdosage en AVK (d'après Hirsh et coll., modifié) CirconstancesConduite à tenir INR <5, pas de saignementSupprimer la prochaine prise puis réduire la dose INR 5-9, pas de saignementArrêter les prises, INR quotidien, et reprendre la thérapeutique à dose plus faible lorsque l'INR revient dans la zone thérapeutique Autre possibilité: 1 à 2 mg de vitamine K1 per os, supprimer la prochaine prise puis reprendre à dose plus faible sous contrôle de l'INR INR >9, pas de saignement2 à 5 mg de vitamine K1 per os, supprimer la prise suivante puis reprendre à dose plus faible INR >5 et saignement majeurVitamine K 10 mg en IV lent et PPSB (Kaskadil®). Vitamine K selon l'INR ensuite

37 Guidelines Société Française de Neurovasculaire Prise encharge des Hématomes Intra cérébraux sous AVK

38 En pratique: Que choisir? Étude rétrospective de 131 patients PPSBPFC +/- vit KVit K (1 h) Vol HIC à H24 19% 33%50% RK % 83% Huttner HB et al. Stroke 2006; 37:

39 Place du rFVIIa ? Mécanisme daction sur les AVK rFVIIa: activation des facteurs IX et X (K dépendants) pour augmenter la formation de Fibrine le facteur VII est le facteur à ½ vie la plus courte (4-6h) Son augmentation permet une normalisation rapide de lINR Démontré chez les rats (Diness V et al. Thromb Res 1990; 59:921-29) Démontré chez les volontaires sains (Erhardtsen E et al. Blood Coag Fibrinolysis 1998; 9: ) (5µg/kg à INR>2 normalise en <2h lINR pendant 12h)

40 rFVIIa et Hémorragies sous AVK 1 cas anecdotique (epistaxis sévère) (Berntorp E et al. Semin Thromb Hemost 2000; 26: ) 4 Hématomes sous duraux (INR normalisé en pré hop; chir peu sanglant ; pas de complication thromboembolique) (Lin J et al. Neurosurgery 2003; 98: ) 27 HIC sur 11 mois (Brody DL et al. Neurocritical Care 2005; 2: ) 15 PFC /12 + fact VII: Fact VII plus rapide pour corrigé lINR 2 CIVD ds le groupe Fact VII et 1 OAP dans le groupe PFC

41 STICH (Lancet 2005; 365: ) 1033 patients (83 centres, 27 pays) Chirurgie précoce : 503 Tt médical initial : 530 (26 % opérés ultérieurement) Mortalité

42 Critère Principal (E-GOS > 3 ou 4 selon gravité initiale) Chirurgie précoce : 26 % Tt médical initial : 24 % OR : 0.89 ( ) p : 0.41 Gravité initiale : 10GCS – Age – 0.64 Volume (Faible si > 27.7)

43 STICH a-t-il tué (ou achevé) la chirurgie précoce dans les hématomes ???

44 Oui peut-être, mais …. Zone grise : « eligible for inclusion if […] uncertain about the benefit of either treatment » Précoce ? Inclusion jusquà 72 h 25 % opérés après 48 heures Cross-over et perdus de vue : 140 interventions dans le groupe « médical » (530) 69 patients non évalués sur critère principal

45 Analyse en sous-groupes GCS initial < 9 : ne pas opérer ? Opérer les hématomes lobaires près de la surface ?

46 Analyse en sous-groupes Hétérogénéité +++

47 Aucune valeur statistique, mais … OR : (chirurgie meilleure) 5 Pays, 49 % des patients Patients/Pays : 81 (45-143) OR moyen : 0.62 ( ) p: 0.03 OR : (chirurgie = médecine) 5 Pays, 31 % des patients Patients/Pays : 57 (38-79) OR moyen : 0.93 ( ) p: 0.90 OR : (médecine meilleure) 17 Pays, 21 % des patients 1 Pays : 87 patients, 16 Pays < 20 patients OR moyen : 1.97 ( ) p: 0.06

48 STICH... Etude de neurochirurgiens faite par des neurochirurgiens Quand ils doutent, la chirurgie nest pas supérieure à la médecine Quand ils y croient, la chirurgie est beaucoup plus efficace que la médecine … presque 2 fois !!!

49 Conclusion TIME IS BRAIN ! La prise en charge dans les premières heures améliore le pronostic Mesures générales +++ (contrôle de la PA) Facteur VII? Perspectives Autre étude après FAST ?? Neuroprotection? (œdème) Etude randomisée sur la prise en charge de la PA initiale Traitement chirurgical ? +/- fact VII??


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