La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND."— Transcription de la présentation:

1 Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND

2 Immunité innée non spécifique Immunité acquise spécifique Humorale Cellulaire BCRTCR Immunoglobuline (Igg) de surface du lymphocyte B reconnaissant peptides + * HLA classe I = CD8 * HLA classe II = CD4 Diversité des répertoires T et B Auto-immunité/auto-réactivité

3 Antigènes du soi Auto-immunité/auto-réactivité Auto-immunité « physiologique » Maladies Auto-immunes Rupture de la tolérance au soi

4 Maladies auto-immunes: Définition Maladies au cours desquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu dune réaction immunitaire acquise (ou adaptative) (B et/ou T) vis à vis des constituants du soi

5 Maladies auto- immunes humaines: classification Non spécifiques dorgane Lupus érythémateux disséminé (LED) Sclérodermie Polymyosite Polyarthrite rhumatoïde (PR) Syndrome sec (Sjögren) Angéites avec auto- anticorps Spécifiques dorgane Endocrinopathies * Thyroïdites: Hashimoto, Basedow * Diabète insulino-dépendant (DID) * Maladie dAddison Tube digestif/foie * Maladie de Biermer * Maladie coeliaque * Cirrhose biliaire primitive (CBP) * Hépatites auto-immunes Rein * Syndrome de Goodpasture Peau * Dermatoses bulleuses, Pelade, Vitiligo Systéme nerveux et muscle * Myasthénie * Sclérose en plaques (SEP) * Guillain Barré Œil (uvéite, ophtalmie sympathique)…..

6 Maladies auto-immunes modéles animaux

7 Critères de Witebsky (1957) 1.Présence dauto-Ac ou de cellules T auto- réactives 2.Identification de lantigène cible 3.Reproduction expérimentale animale par transfert Auto-Ac Cellules T auto-réactives 4.Reproduction expérimentale par injection dauto-Ag 5.Suppression de la maladie par traitement immunosuppresseur

8 Auto-immunité: immunisation contre le soi Glande THYROIDE + adjuvant lymphocytes auto-réactifs induits rôle * du fond génétique * de lantigène Activation du système immunitaire indépendante de lorgane cible THYROÏDITE AUTOANTICORPS ANTI-THYROGLUBULINE myéline rétine surrénales myocarde estomac collagène rein testicule ovaire... Rose and Witebski, 1956

9 = mécanismes empêchant maturation ou activation des lymphocytes auto-réactifs processus actif, antigène dépendant centrale (lors de la maturation lymphocytaire) ou périphérique (au niveau des lymphocytes matures) T ou B Tolérance au soi 3 mécanismes principaux: * élimination = délétion * inactivation = anergie * inhibition = suppression

10 Acteurs cellulaires de la réponse immunitaire acquise APC + TR TH TC B Antigène = + + Cytotoxicité Anticorps - + HLA classe II Peptide TCR +

11 In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5 th ed.2003 p.66 T cell recognition of a peptide-MHC complex

12 Accessory molecules of T lymphocytes In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5 th ed.2003 p.114

13 APC Lympho T Pas de second signal Anergie Suppression APC Lympho T + Second signal Treg - mort cellulaire post activation (Fas-FasL) Lympho T Second signal Anergie APC Lympho T Second signal Peptide auto-antigène activation

14 Tolérance T-dépendante Délétion ThymusPériphérie Ignorance Délétion Anergie Suppression Lymphocytes T auto-réactif Cellules présentatrices Lymphocytes B auto-réactif Maladies auto- immunes + +

15 Mécanismes de lautoimmunisation (1) Rupture de tolérance T centrale mutation du gène AIRE Polyendocrinopathie auto-immune (syndrome APECED) AIRE (auto-immune regulator element): facteur de transcription régulant lexpression par les cellules médullaires de lépithélium thymique de nombreux auto-antigènes (insuline ….)

16 Mécanismes de lautoimmunisation (2) Rupture de tolérance T périphérique Défaut de délétion - mutation des gènes Fas (souris lpr/lpr) ou FasL (gld/gld) = modèle murin de LED Défaut danergie - expression « inappropriée » des CMH classe II (ex: cellules thyroïdiennes et thyroïdites auto-immunes) - sur-expression de molécules co-stimulatrices par les cellules présentatrices rôle de cytokines (IL2, IFN..)

17 Mécanismes de lautoimmunisation (2bis) Rupture de tolérance T périphérique Défaut (effectif ou fonctionnel) de cellules T régulatrices Lymphocytes T de souris normale maladie auto-immune spontanée Modèle animal maladie auto-immune atténuée, retardée ou absente Modèle animal

18 Mécanismes de lautoimmunisation (3) liés à lantigène - libération dauto-antigènes «cachés» (syndrome de Dressler post infarctus du myocarde, protéines intra-oculaires et uvéïte, du sperme et orchite post traumatiques) - auto-antigène modifié Par toxique/médicament: hématie/Aldomet, plaquette/héparine Par agent infectieux : hématie/mycoplasme Lors de processus physiologiques: apoptose et corps apoptotiques - réaction croisée (mimétisme moléculaire) - RAA: AC anti-streptocoque et épitopes de cellules myocardiques - Arthrite à adjuvant et HSP 65 kD

19 Apoptotic Cell APOPTOTIC BODIES : Nucleosomes Ro (60 kDa) La Sm U1-70 kDa Ku/DNA-PK M i-2 PARP NUMA SM ALL BLEBS : Ro (52 kDa) Ribosomal P Calreticulin Fodrin Jo-1 ENTIRE SURFACE MEMBRANE: C1q PS-protein complexes Clustering dautoantigénes à la surface des structures apoptotiques

20 Lapoptose modifie certains autoantigènes

21 Boitard Ch. Med Thérapeut 1997; 3:

22 Mécanismes dautoimmunisation (4): rôle du lymphocyte B MORT Signaux de mort (FasL, 4-1BBL) Signaux de survie NFKB (BAFF, CD40L, CD70) SURVIE Virus dEpstein Barr, super-antigènes Souris transgénique BCL-2

23 Mécanismes des lésions Maladies auto-immunes « TH1 » Réponse TH1= orientée vers T cytotoxique (IL2) et macrophage (INF ) Ex: encephalite aiguë expérimentale (EAE) Immunisation par MBP (myélin basic protein) + adjuvant = encéphalomyélite avec infiltrats péri vasculaires de lymphocytes et de macrophages + démyélinisation évolution parfois chronique et à rechute # idem SEP Transfert par TH1 CD4+ spécifiques de la MBP peptides dérivés ± encéphalitogènes selon leurs capacités de liaison avec HLA/TCR traitement spécifique par peptides mutés permettant de récupérer une anergie des TH1 vis à vis de la MBP native

24

25 Mécanismes des lésions Maladies auto-immunes « TH2 » Réponse TH2 = orientée vers le lymphocyte B (Interleukine 4, 5 et 6) Rôle des auto-anticorps par: Activation du complément Opsonisation ADCC (Cytotoxicité dépendante danticorps (NK, monocytes) Action sur un récepteur cellulaire: - activatrice (anti-récepteur de la TSH et Basedow) - inhibitrice (anti-récepteur de lacétyl-choline et myasthénie) Formation de complexes immuns dans la circulation Fixés in situ : antigènes membranaires (Goodpasture, Pemphigus) antigènes « plantés » Maladie avec autoanticorps Maladie par autoanticorps

26 Les 4 types dhypersensibilité Immunologie aide mémoire illustré. De Boeck Université edit. 1995, p.91

27 Rein et lupus : rôle des complexes immuns circulants et des anti-DNA polyspécifiques B H Hahn. New Engl J Med 1998; 338:

28 Maladies auto-immunes EPIDEMIOLOGiE facteurs prédisposants

29 Epidémiologie (1) Incidence / Prévalence Prévalence/10 5 h LED15-50 Sclérodermie1,5 PRF H Sjögren PM0,5 DID Maladie coeliaque Thyroïdites/BasedowF H Prévalence globale : 5 à 10% population générale

30 Epidémiologie (2) Sexe – ratio (F/H) LED9/1 Sjögren9/1 Sclérodermie7/3 PR6/4 Thyroïdites8/2 CBP9/1 Prédominance féminine

31 Epidémiologie (3): Facteurs génétiques 1.Etudes familiales Fréquence formes familiales LED 8-10% risque x 20 qd enfant de parent lupique % population générale Taux de concordance chez jumeaux monozygotes : PR 25-40% LED 20-30% (dizygotes 2%)

32 EPIDEMIOLOGIE du DIABETE de type I (DID) incidence4-50/10 5 /an distribution géographiquegradient nord-sud Incidence croissante3-4%/an sex ratio1:1 < 15 ans 3:2 biais male ans Incidence dans la fratrie5-6% enfant dune mére diabétique2-3% dun pére diabétique6% s 15 concordance jumeau dizygote0-13% jumeau monozygote21-70%

33 MUTATIONS et AUTOIMMUNITé mutation AIRE (chr. 21)APECED (polyendocrinopathie) FoxP3 (chr.11)diabète/entéropathie FasL (chr.1)lupus-related syndrome C1q, C1r, C1slupus C2lupus C3lupus C4Alupus

34 Epidémiologie (4): Facteurs génétiques 2. Etude génétique intra-familiale Association de génes candidats Clonage positionnel Clonage positionnel à partir de gènes candidats 3. Modèles murins Très nombreux gènes de susceptibilité (et de résistance) augmentant (diminuant) la probabilité dexprimer une maladie donnée sans être, à eux seuls, déterminants

35 Maladies auto-immunes: maladies polygéniques complexes gènes du CMH Multiples gènes non-CMH certains « immunologiques », dautres liés à lorgane cible Gènes de susceptibilité/gènes de résistance Regroupés en loci partagés entre différentes maladies Très nombreux allèles à variants « normaux », chacun à lorigine dun phénotype donné Epidémiologie (5): Facteurs génétiques

36 Epidémiologie (6): Facteurs génétiques Epidémiologie (6): Facteurs génétiques CMH et maladies auto-immunes HLA (risque relatif)HLA-DQ PR DR4 (6) DQA1*0301DQB1*0301* Pemphigus Vulgaire DQA1*0101/DQB1*0201* Diabète type I DR3 (5) DQA1*0301/DQB1*0302* (suscep.) DR4 (5-6) DQA1*0102/DQB1*0502* (suscep.) DR3/DR4 (20)DQA1*0102/DQB1*0602* (résist.) (40 à 50% des malades vs 5% pop. nle) Maladie Coeliaque DR3 (10) DQA1*0501/DQB1*0201* SEP DQA1*0102/DQB1*0602* Sjögren DR3 (10) Spondylarthrite ankylosante B27 (90-100) (DQ3.2 ds pop. nle=27% )

37 HLA-DQ et DIABETE de TYPE 1 Asp57 Arg78 Ser, Ala ou Val chain Chaîne sans ac. aspartique en 57 + peptide du soi = lésion Chaîne avec ac. aspartique en 57 + peptide du soi = protection

38 Epidémiologie (7): Facteurs génétiques Gènes CMH Candidats Gene Class II and I TAP C4, C2, B TNF Fonction Ag presentation Peptide transporter Immune Complex Solubilisation Inflammation Maladie Diverses Diabète, LED ? LED LED, Diabète

39 Chromosome Localisation Nom du locus Gènes candidats 1 1q23 FCGR2A FCGR2B FCGR3A 1 1q q41-42 SLEB1 PARP 2 2q35-37 SLEB2 PDCD1 4 4q SLEB3 PDCD1 6 6p11-21 MHC 16 16q12 MHC Régions Chromosomiques en liaison au Lupus érythémateux (LED)

40 Epidémiologie (7): Facteurs génétiques gènes candidats Ag presentation Ag recognition AutoAg Ag elimination Immunoregulation MHC class II Gm, Km, VH, Va, Vb Ro, pro-insuline …. MBP, CR1, C4, C2 Cytokines, activation (CD40L, CTLA-4, BAFF…) survie (Fas, FasL, BcL2)

41 LED: les différents groupes de gènes impliqués

42 Cellule cible lymphocyte Facteurs denvironnement Terrain génétique TOLERANCE Autoantigène Lymphocytes T activés Epidémiologie (8)

43 Epidémiologie (9) Facteurs environnementaux 1.Endocriniens Hormones sexuelles : Oestrogènes Période dactivité génitale Rôle aggravant de la grossesse et des oestrogènes exogènes (contraception, THS) Androgènes Klinefelter Modèles animaux Prolactine

44 2.Infections 1.Pro Bactériennes (RAA et streptocoque, Arthrites et mycobacterium tuberculosis) Virales (EBV – PR /SEP / Sjögren; HTLV-1; VIH-1; rétrovirus endogènes ?) Parasites (Trypanosomia Cruzi et myocardite (Chagas)) Par: activation polyclonale, inflammation et hyper- expression de co-stimulateurs, modification dantigènes du soi 2.Anti : gradient nord/sud Epidémiologie (10) Facteurs environnementaux

45 Scérose en plaques: HYPOTHESE MULTIFACTORIELLE SANG PÉRIPHÉRIQUE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL < < < < lymphocyte activé virus Terrain génétique + Cellules TH1

46 Relation inverse entre lincidence des maladies infectieuses et celle des maladies auto-immunes Bach JF New Engl J Med 2002; 347:

47 Gradient Nord-Sud de prévalence de la SEP et du DID Bach JF New Engl J Med 2002; 347:

48 3.Exposition solaire (UV) 4.Médicaments Lupus induit et anti-TNFalpha Sclérodermie et coupe-faim Myosites (L. Tryptophane, vaccins aluminés) PR et Interféron Vascularites à ANCA 5.Toxiques Sclérodermies et solvants (Trichloréthylène) Sclérodermies : silice, chlorure de vinyle Vascularites et silice Epidémiologie (11) Facteurs environnementaux

49 Maladies auto-immunes PRINCIPES du TRAITEMENT

50 Principes du traitement des maladies autoimmunes (1) 1.Traiter linflammation Corticoïdes anti-TNF IL1Ra, IL10, IL6R Mab

51 Le TNF : un « effecteur » final de linflammation InfectionInflammation Auto-immunité Th1/Th2 Macrophage Cellules résidentes TNF Anti-TNF

52 Stimulus Récepteur gènes LT TNF R APOPTOSE ACTIVATION TNF membranaire TNF soluble Cellule productrice de TNF Cellules cibles du TNF Gènes TNF LT - Ac monoclonaux anti-TNF (Infliximab, Adalimumab …) Récepteurs solubles du TNF (Etanercept …)

53 Domaine extracellulaire du récepteur HUMAIN du TNF (p75) Région Fc de lIgG1 HUMAINE Etanercept (ENBREL) récepteur soluble du TNF Etanercept (ENBREL) récepteur soluble du TNF

54 Les anti-TNF Les récepteurs solubles Etanercept (Enbrel°)* Wyeth – Immunex TNF R2 (p75) – IgG1* Lenercept Roche TNF R1 (p55) – IgG1 Récepteur soluble + PEG Amgen TNF R1 (p55) / PEG Les anticorps monoclonaux Infliximab (Remicade°)* Centocor – Schering-Plough IgG1 chimérique homme (75%)– souris (25%) Adalimumab ou D2E7 (Humira°) Abbott IgG1 humaine CDP 571 Bayer-Celltech-Pharmacia IgG4 chimérique homme (95%) – souris (5%) CDP 870 Bayer-Celh-Pharmacia Fragment Fab + PEG

55 2.Traiter les agents de la réaction autoimmune Auto-anticorps, lymphocytes B Plasmaphérèses Immunoglobulines intra-veineuses (IgIV) Cyclophosphamide Rituximab (anti-CD20) Lymphocytes T Ciclosporine A, FK506 tacrolimus, Mycophenolate Azathioprine Methotrexate Leflunomide Reprogrammation du système immunitaire Chimiothérapie / radiothérapie aplasiante + G-CSF Autogreffe de moelle (cellules souches CD34+) Maladies autoimmunes (2) Principes du traitement

56 Rituximab: Un Ac monoclonal anti-CD20 humanisé i.e. chimérique Antigène CD20 Phosphoprotéine de # 35kD Spécifique du lymphocyte B Non exprimée sur cellules souches, cellules dendritiques, pré-B et plasmocytes Non modulée après fixation dun Ac Rituximab = monoclonal anti-CD20 Régions variables VH et VL dun Ac anti-CD20 murin Régions constantes = IgG1k humaine

57 ADCC: Recrutement de cellules NK, macrophages et monocytes par fixation du Rituximab à leurs récepteurs Fc CDC: Fixation au complexe rituximab-CD20 du C1q entraînant lactivation de la cascade du complément jusquau complexe dattaque membranaire Apoptose: mort programmée du lymphocyte B reconnu par le Rituximab Rituximab: mécanismes daction

58 3.Egalement: * Thymectomie (myasthénie) * Éviction des facteurs de poussée - oestrogènes - UV - infections, vaccins (?) - médicaments Maladies autoimmunes (3) Principes du traitement

59 Cibles de limmunomodulation APC B7.1/B7.2 CD80 CD86 CD58 (LFA3) IL1 TNF S-TNF.R CD2 CD28 CD152 = CTLA4 CD4 CD40 HLAII CD18 CD11a LFA1 Ag V V CD3 TCR IL1R IL1Ra Th CD5 IL2 IL2-R (CD25) TNF.R CD40L CD54 (ICAM1)

60 Drogues ciblées et maladies autoimmunes (1) 1.Complexe trimoléculaire TCR vaccination (?) CD3 non CD4 anti-CD4 Antigène analogues bloquant HLA non 2.Co-signaux dactivation CD40 anti-CD40L CD28 CTLA4-Ig LFA1 anti-CD11a

61 3.Cytokines et récepteurs Excès TNF TNFs RI et II, anti-TNF IL1 IL1Ra IL6 anti-IL6R Mab IL10 anti-IL10 Insuffisance IL4 IL10 IL13 4.Adhésines ICAM1 anti-ICAM-1 (CD54) Drogues ciblées et maladies autoimmunes (2) IFN TGF (?)

62 SEP: les traitements de « demain » < < < < Limiter la réponse inflammatoire spécifique Favoriser la réparation myélinique Protéger le neurone Bloquer l entrée dans le système nerveux :NATALIZUMAB

63 NATALIZUMAB : antegren Anticorps monoclonal humanisé Dirigé contre une intégrine, VLA-4, du lymphocyte Empêche linteraction avec VCAM, molécule dadhérence des cellules endothéliales Et donc limite lentrée du lymphocyte dans le SNC

64 SEP et NATALIZUMAB (antegren) Résultats à 2 ans Réduction de 68% de la fréquence des poussées Effet IRM+++ 3 cas de Leuco-encephalopathie multifocale progressive (LEMP) ….arrêt du développement

65 Surveillance dune maladie autoimmune 1.Examen clinique régulier 2.Surveillance biologique Auto-Ac : Anti-ADN natif ANCA Anti-AChR Inflammation : VS, CRP 3.Dépister complications du traitement 4.Évaluer lobservance 5.Mesures économiques et sociales 6.Soutien psychologique (associations malades)


Télécharger ppt "Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND."

Présentations similaires


Annonces Google