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Résultats thérapeutiques des stades avancés de la maladie de Hodgkin F Talbi 1 –SE Belakehal 1 – H Mansour 1 – MC Rahali- L Sahraoui 1 - K Djouadi 1- M.

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1 Résultats thérapeutiques des stades avancés de la maladie de Hodgkin F Talbi 1 –SE Belakehal 1 – H Mansour 1 – MC Rahali- L Sahraoui 1 - K Djouadi 1- M kacimi 2 - Mekki 3 - FZ Ardjoun 1 Service dHématologie 1 -Service dAnatomopathologie 2 – Service de Radiothérapie 3 - HCA

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4 4 Vancouver Experience, Connors et al 25 y. after HD diagnosis, the risk of developing a solid tumor ~ 21.9%

5 Patients 60 years 1 Multi-agent chemotherapy followed by localised RT 30 Gy to residual disease: ABVD (6 or 8 cycles, every 28 days) BEACOPPescalated (8 cycles, every 21 days) Patients >60 years: 1 ABVD (6 to 8 cycles) followed by localised radiation 30 Gy to residual disease BEACOPPescalated NOT recommended for elderly patients due to increased toxicity in this age group 5 1.Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2010;21:v168– 71; 2. Engert A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4548–54. Figure reprinted with permission © 2009 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. In patients with advanced HL, BEACOPPescalated showed improved OS compared with other regimens 2 Survival probability Time (years) Arm A: COPP/ABVD Arm B: BEACOPP Arm C: BEACOPPescalated Log-rank tests A vs B vs Cp= A vs Bp=0.19 B vs Cp= A vs Cp< p<0.001 ABVD = Adriamycin/bleomycin/vinblastine/dacarbazine BEACOPP = Bleomycin/etoposide/adriamycin/cyclophosphamide/ vincristine/procarbazine/prednisone Ali Bazarbachi, MD, PhD, Lymphome hodgkinien et Lymphome anaplasique:Vue densemble du traitement Expérience locale du brentuximab vedotin au Liban

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9 StadesDéfinition Stade IUne seule aire ganglionnaire atteinte Stade II 2 aires ganglionnaires atteintes dun même côté du diaphragme. (préciser le nombre daires ganglionnaires atteintes par II2, II3...) Stade IIIAtteinte ganglionnaire sus-et sous-diaphragmatique Stade IVExistence dune atteinte viscérale : foie, poumon, moelle osseuse, os 9 Base topographique élaborée par des radiothérapeutes (but pratique : champs de RT)

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11 Bilan dévolutivité biologique: 1) Hyperleucocytose avec polynucléose. 2) VS > 40mm à la 1ére heure. 3) Fibrinogénémie > 5 g/l. 4) Anémie inflammatoire. 5) Hyper-alpha2globuline > 8 g/l, hypergammaglobulinémie> 18 g/l. 6) Une hyperplaquettose (syndrome inflammatoire). 7) Une hyperéosinophilie > 0,4 giga/l. 8) Une lymphopénie < 1 giga/l. (b si 2 signes biologiques ou pour certains auteurs b si VS >50). 11

12 1. Classification Ann Arbor Symposium Groupes pronostiques EORTC/GELA M. Tubiana, Blood 1989, 73: Groupes pronostiques GSHG Hematology, 2003 : International Prognostic Score IPS S Hasencleaver NEJ M Prognostic Scoring System PSS JM Andrieu, P Colonna Cancer, 2007,109 N°2 : The International Prognostic System (IPS) is a seven-factor prognostic scoring system that predicts progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with HL. (9) P.Colona

13 Adapted from: Hasenclever D. N Engl J Med. 1998;339:1506–14. Figure reproduced with permission. Copyright © 1998 the Massachusetts Medical Society. All rights reserved Overall survival (%) Time (months) IPS score >5 5-year survival: approximately 80–90% Evidence from the literature

14 Paramètresvaleur Age <40ans0 40 ans1 Nb de territoires lymphoïdes Viscères non contigus Aucun0 11 Signes généraux score favorable 2-3 score intermédiaire 4 -5 score défavorable PSS : prognostic scoring system: GOELAMS: 955 patients (J.M Andrieu cancer 2006) Paramètres 1. Age 45 ans 2. Sexe masculin 3. Stade IV 4. Hb < 10.5 g/dl 5. GB ets/mm³ 6. Lymphocytes < 600 elts/mm³ 7. Albumine < 40 g/l IPS : international prognostic scoring (Hasencleaver,D NEJM 1998 S Horing hematology 2007 ) 0-1 score favorable 2-3 score intermédiaire 4-7 score défavorable

15 15 Groupe pronostiquesEORTC/GELAGHSG Stades localisés favorables CS I-II supra-diaphragmatiques sans facteurs de risque (FR) CS I-II sans FR. Stades localisés défavorables groupes intermédiaires CS I-II supra-diaphragmatiques 1 FR CS IA, CS IIB avec FR (C/D) mais pas (A/B). CS IIA avec 1 FR Stades diffus Groupes à haut risque CS III-IV A.Forte masse médiastinale. B.Age 50 ans. C.VS ˃ 50 mm sans SG, ou VS ˃ 30 mm avec SG. D. 4 atteintes nodales CS IIB + FR (A/B), CS III/IV. A.Forte masse médiatinale. B.Atteinte extranodale. C.VS ˃ 50 mm sans SG, ou VS ˃ 30 mm avec SG. D. 3 atteintes ganglionnaires. EORTCGHSG 1)M/T > )VS>30mm/H1+symptômes B. 3)VS>50mm/H1 4)Atteinte 4 aires ganglionnaires 5)Age > 50 ans. 1)M/T > )VS>50mm/H1 3)Atteinte 3 aires ganglionnaires 4)Atteinte extranodale.

16 PROTOCOLESMOLECULESRYTHME ABVD tous les 28 jours o Doxorubicine 25 mg/m² IV o Bléomycine 10 UI/m² IV o Vinblastine 6 mg/m² IV o Dacarbazine 375 mg/m² IV o Jours 1,15 BEACOPP (standard) tous les 21 jours o Bléomycine 10 UI/m² IV o Etoposide 100 mg/m² IV o Doxorubicine 25 mg/m² IV o Cyclophosphamide 650 mg/m² IV o Vincristine 1,4 mg/m² IV o Procarbazine 100 mg/m² PO o Prednisone 40 mg/m² PO o Jour 8 o Jours 1-3 o Jour 1 o Jour 8 o Jours 1-7 o Jours 1-14 BEACOPP (intensifié) tous les 21 jours o Bléomycine 10 UI/m² IV o Etoposide 200 mg/m² IV o Doxorubicine 35 mg/m² IV o Cyclophosphamide 1250 mg/m² IV o Vincristine 1,4 mg/m² IV o Procarbazine 100 mg/m² PO o Prednisone 40 mg/m² PO o GCSF o Jour 8 o Jours 1-3 o Jour 1 o Jour 8 o Jours 1-7 o Jours 1-14 o Jours 8+ 16

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19 Stade IIIStade IV N1221 SG ECOG Signes dévolutivité biologique (b) 19

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23 23 Principaux modèles pronostiques Groupe favorable Groupe intermédiaire Groupe défavorable N(%) N N IPS PSS

24 Stade III N=2 Stade IV N=6 Sexe2 H5H/1 F SG ECOG Age (moyen/ans) er SYMPTOME Toux SG01 ADP0 Délai diagnostique (moyen) Type histologique Paramètres Stade III N=2 Stade IV N=6 Signes dévolutivité biologique (b) Groupe pronostique IPS favorable00 intermédiaire1 défavorable0 PSS favorable00 intermédiaire0 défavorable

25 ABVD (N=7) BEACOPP (N=1) RC1 RP 75%0 (-) 50-75%0 ECHEC0(-) PDV00(-) DÉCÈS N0 (-) CAUSE0 Sd hémorragique: N=1 cpl infectieuses: N=1 (-) Suivi médian (mois) BEACOPP (toxidermie secondaire à la Bléomycine) + 4 ESAP + RT (centrée sur le médiastin) RP (50-75%)

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27 Caractéristiques ABVD - RT N=3 (N/%) Sexe Masculin Féminin1 Age (moyen: ans)38 Facteurs de risque Bulky médiastin(-) Atteinte extra nodale(-) Nb de territoires ganglionnaires 3 Bulk 5 cm(-) VS > 50 mm/H 1 (-) ECOG> 2(-) IPS (-) Type histologique 1(-) Évolution ABVD - RT N=3 (N/%) RC RP 75%(-) 50-75%(-) ECHEC(-) PDV(-) Rechute(-) Décès N CausePneumopathie Suivi médian23 M

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29 Caractéristiques ABVD: N = 8 (N/%) BEACOPP N=1 Sexe Masculin(-) Féminin(-)1 Age (moyen/ans) Facteurs de risque Bulky médiastin1(-) Atteinte extra nodale(-)2 Nb de territoires ganglionnaires 3 Bulk 5 cm12(-) VS > 50 mm/H 1 ECOG> 2 IPS 0-1(-) 2-3(-) 4-7(-) Type histologique 1(-) ABVD: N = 8 BEACOPP N=1 RC RP 75%(-) 50-75% ECHEC(-) PDV(-) Rechute(-) Décès N(-) Cause(-) Sd hgique (-) Suivi médian26 M28 M13 M

30 30 Groupe intermédiaire N=8 Groupe intermédiaire N=8 Groupe défavorable N=1 Groupe défavorable N=1

31 Caractéristiques ABVD – RT N=1 BEACOPP N=1 Sexe Masculin11 Féminin(-) Age (moyen)23 Facteurs de risque Bulky médiastin(-) Atteinte extra nodale Nb de territoires ganglionnaires 3 (-) Bulk 5 cm VS > 50 mm/H 1 (-) ECOG> 2(-) IPS 0-1(-) 2-3(-) 4-7(-) Type histologique 1(-) ABVD- RT N=1 BEACOPP N=1 RC(-) RP75%(-) Echec(-) Rechute(-) PDV(-) Décès N(-) Cause(-) Suivi médian (M)5021

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33 ABVD: N=15 Sexe Masculin Féminin(-)1 Age (moyen/ans) Facteurs de risque Bulky médiastin1 Atteinte extra nodale Nb de territoires ganglionnaires 3 Bulk 5 cm5 VS > 50 mm/H 1 ECOG> 22 IPS 0-1(-) 2-3(-)6 4-7 Type histologique 1(-) NP(-)1 33 Caractéristiques ABVD: N=15 BEACOPP N=3 RC RP 75%(-) % (-)0 Echec(-) Rechute(-) PDV(-)1 Décès N(-) Cause(-) Suivi médian (M) BEACOPP (toxidermie secondaire à la Bléomycine): 4 ESAP + RT (centrée sur le médiastin) RP (50-75%)

34 Stade IVB: N=19 (formes bulky, N= 9) 34 Toxidermie suite à la Bléomycine Après 1 cycle 4 ESAP+RT

35 Patient Indication (statut avant la RT) Dose Volume irradié Evolution (Survie globale/PFS) Stade IIIB P:1 Persistance dun reliquat ganglionnaire après CT (6 cycles/ABVD) 30 gycervical RC (36/36 mois) P:2 Bulky médiastin (8 cycles dABVD: RP) 40 gymédiastinal Évaluation en cours (15 mois) Stade IVB P:1 Bulky médiastin: reliquat de 3 cm après CT (8 cycles/ABVD) 40 gymédiastinal RC (39/39 mois) P:2 Compression médullaire inaugurale 40 gy Rachis lombaire RP: 75% (66/31 mois) P: 3 Bulky médiastin (RP/1 BEACOPP+ 4 ESAP) 40 gymédiastin RP: 50-75% (8 mois) 35

36 36 Type de complicationBEACOPPABVD Hématologiques (aplasie sévères) N PN nadir Durée moyenne 6 jours5 jours Cardiaques02 Pulmonaires02 Vasculaires (Thrombose) 1 cardiaque 1 poplitée Cutanées toxidermie flagellée 1 cas 3 Digestive (iléite) 1 (iléite)Mineurs Neurologiques11

37 Caractéristiques Stade IVA (N=1)Stade IVB (N= 2) Patient 1Patient 2Patient 3 Groupe pronostique/IPS défavorable Traitement reçu8 BEACOPP 8 cycles dABVD + RT (rachis) 6 cycles dABVD Délai/rechute12 mois de RC31 mois de RP4 mois de RC Stade/rechute Stade I (rechute cervicale) Stade IV (hépatique)/PBF Stade IV (localisation osseuse et hépatique) Traitement de rattrapage ABVD + RTESAP BEACOPP/ESAP/IGEV/ Gemcitabine- Déxamethasone RésultatRC Echec /rechute ganglionnaire cervicale 1 mois après la fin du TRT Echec ÉvolutionVBPVivant patient décédé suite à une défaillance multi viscérale (progression) Suivi médian20 mois66 mois42 mois 37

38 Caractéristiques Stade IVB Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5 Age (ans) sexe Facteurs de risque Bulky médiastin Atteinte extra nodale Nb de territoires ganglionnaires 3 Bulk 5 cm(+)(-) VS > 40 mm/H 1 (-) IPS ECOG11 Type histologique3 Évolution /suivi médian (mois: M)Vivant /66 MVivant (29 M) 38

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45 . First-line treatment Post ASCT Second-line treatment Multi-agent Chemotherapy (ABVD, BEACOPP, etc. + RT) Multi-agent Chemotherapy (ABVD, BEACOPP, etc. + RT) Combination chemotherapy (e.g., DHAP, ICE, GVD) 30% progress or relapse High-dose therapy with ASCT 50% progress or relapse 70% CR or PR No standard of care 70% long-term cure 30% < CR or PR ASCT not a Tx option 30% < CR or PR ASCT not a Tx option 50% cure rate Unmet Medical Need CHMP Oral Presentation 22 nd May 2012

46 46 GroupeFacteurs pronostiquesStratégie thérapeutique Haut risque 1.Réfractaire primaire 2.Rechute avec facteurs défavorables (rechutes précoces, rechute en stade III ou IV) Formes chimio- sensibles 1.Autogreffe 2.Double autogreffe Formes chimio- resistantes ICE,IVOx,GVD HDAC, Lénalidomid, Bortézomib, Brentuximab Vedotin, P13K/Akt inhibiteurs Risque intermédiaire Rechute avec un seul facteur défavorable (précoce ou en stade III ou IV) Pas ASCT/ CT idem Risque standard Rechute tardive en stade localisé Pas ASCT/CTidem Allogreffe Rechute ASCT RIC (8) Eric Van Den NESTE, Haematologica 2013, 98(8)

47 ProtocoleNb pts CR%PR%NEUT III, IV Dexa-Beam NS Mini-Beam ICE NS DHAP GDP GVD IEV MINE157NS NS IV John Kuruvilla; EHA 2009 Protocole Nb pts CR%+ RR% NEUT III, IV ASHAP5670 (34%)0 ESHAP2273 (41%)5% IGEV9181 (54%)0

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49 49 Andreas Draube; German Hodgkins Lymphoma, Lessons from the past and current study, Clinical lymphoma and myeloma, 2006

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51 1. MT Abad, Epidémiologie de la maladie de Hodgkin en Algérie : Revue Algérienne dHématologie ; N°1 Sept Michaela Rancéa, Dipl.-Ges.-Ök; Hodgkins Lymphoma in Adults: Diagnosis, Treatment and Follow-up. Dtsch Arztebl Int. 20 March; 110(11): 177– Ferme C, Bastion Y, Brice P, et al, Prognosis of patients with advanced Hodgkin's disease: evaluation of four prognostic models using 344 patients included in the Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte study, Cancer 1997; 80: Hasenclever D, Diehl V, A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International prognostic factors project on advanced Hodgkin's disease, N Engl J Med 1998; 339 : Kuruvilla JStandard therapy of advanced Hodgkin lymphoma, ASH 2009: PR.Marri/Transfusion and Apheresis Science 49(2013)

52 7. Anas Younes; Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkins lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Teresa Coman; Maladie de Hodgkin réfractaire ou en rechute: Facteurs pronostiques; Approches thérapeutiques; HEMATOLOGIE: 20 Mars C. Fermé :Maladie de Hodgkin; EMC A-05; Franklin Ann Oncol 2000,11: Gisselbrecht et al. Europ J Hematol 2005, 66 (Suppl ): P. COLONNA, Lymphome de Hodgkin (HL); Classement en groupes pronostiques, Lymphome de Hodgkin (Nov 2006) 52

53 Merci pour votre attentionMerci pour votre attention


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