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Eau totale eau intracellulaire eau extracellulaire.

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1 Eau totale eau intracellulaire eau extracellulaire

2 Eau : solvant de l’organisme Solubilisation des molécules: –Interaction moléculaire lors des réactions métaboliques –Mouvements ioniques à l’intérieur et de part et d’autre de la cellule Déterminant du volume des différents compartiments Adulte: 60% du poids Homme: 42 l Femme: 30 l

3 Sectorisation de l’eau (1) Eau intracellulaire / Eau extracellulaire Barrière physique Membrane cellulaire semiperméable Présence de canaux hydriques: aquaporines Pression Pression osmotique efficace (tonicité)

4 Tonicité / Osmolalité Tonicité d’une solution: –nombre de molécules non diffusibles dissoutes dans un kilogramme d’eau. –Par rapport à une solution d’eau pure, création d’une pression hydrostatique de 20 mm Hg par mole dissoute. –Secteur intracellulaire: potassium phosphate organique. –Secteur extracellulaire: sodium La concentration de sodium (natrémie) est un reflet de la tonicité du secteur extracellulaire. Osmolalité d’une solution: –nombre des molécules, diffusibles ou non, dissoutes dans un kilogramme d’eau. –Urée & glucose: diffusent facilement en situation physiologique, participent à l’osmolalité des différents secteurs n’entrent pas dans le calcul de la tonicité de ces mêmes secteurs.

5 Sectorisation de l’eau (2) Eau plasmatique / Eau interstitielle Barrière physique Paroi vasculaire Pressions Pression hydrostatique: pression artérielle (sortie d’eau du capillaire) Pression oncotique: protéines plasmatiques (entrée d’eau dans le capillaire)

6 Eau extracellulaire 35 à 45% de l’eau totale Dépend du nombre d’osmoles extracellulaires (Na) qui est variable En équilibre avec le secteur intracellulaire de part la pression osmotique efficace Déterminant du volume plasmatique et de la pression artérielle

7 Eau intracellulaire 55 à 65% de l’eau totale Dépend du nombre d’osmoles intracellulaires (55 à 65% du nombre total d’osmoles) considéré comme fixe chez adulte sain Déterminant principal d’une grandeur régulée: le volume cellulaire

8 Echanges avec extérieur Secteur intracellulaire: ouvert sur secteur extracellulaire Secteur extracellulaire :seul secteur ouvert sur monde extérieur Tout échange impliquant le secteur intracellulaire nécessite d’abord une modification du secteur extracellulaire puis une modification du secteur intracellulaire

9 Rappel de physiologie Régulation ensemble des fonctions qui visent à assurer, par une boucle homéostasique, la constance d’une grandeur du milieu intérieur. Boucle homéostasique Grandeur régulée Capteurs Effecteurs

10 Boucle régulatrice Grandeur régulée: volume cellulaire Déterminant: volume d’eau intracellulaire Capteurs: osmorécepteurs Effecteurs: ADH Centre de la soif Résultante:Réabsorption rénale d’eau Ingestion d’eau

11 Osm H 2 O Osmoles H 2 O Osm NKCC Osm NCT Osm AQP2 Osm H2OH2O OsmolesH2O H 2 O Glu,Urée NaK OsmoR ADH Volume Cellulaire = Osmoles H 2 O SOIF 280mOsm/Kg 295mOsm/Kg Oropharynx Rc V2 H 2 O H2OH2O

12 Les Osmorécepteurs Localisées dans l’hypothalamus antérieur Détectent des modifications de tonicité de 1%. Activation cellulaire effectuée par le biais de canaux sensibles au stress mécanique. –Augmentation de la tonicité  dépolarisation cellulaire –Diminution de la tonicité  hyperpolarisation cellulaire. Persistance des modifications de la polarisation tant que le volume cellulaire n’a pas été normalisé. Action sur les cellules sécrétrices d’ADH et sur le centre de la soif Seuil de stimulation –sécrétion d’ADH: 280 mosmol/kg H 2 O –Soif: 295 mosm/kg H2O

13 Le centre de la soif Permet de modifier les apports hydriques de l’organisme. Bases anatomiques et physiologiques de la soif mal connues. Stimulé par: –afférences des osmorécepteurs: hypertonicité –afférences des barorécepteurs: diminution importante de la pression artérielle –Angiotensine II Inhibé par: –afférences oropharyngées inhibitrices. –permettent d’arrêter l’apport hydrique avant que l’eau ne soit absorbée dans l’intestin, ce qui évite les variations brutales de tonicité plasmatique.

14 L’hormone antidiurétique (ADH, AVP) noyaux supraoptiques et paraventriculaires polypeptide de 9 acides aminés gène localisé sur le chromosome 20 synthèse d’une préhormone: peptide signal + ADH + neurophysine II + glycopeptide Clivage lors du cheminement des granules de sécrétion le long des axones vers la post- hypophyse.

15 Modulations Tonicité: –libération rapide des granules de sécrétion dans la circulation sanguine –augmentation de la synthèse de l’hormone. –effet transcriptionnel maintenu après la normalisation de la tonicité plasmatique, tant que les granules de sécrétion d’ADH ne sont pas reconstitués Modulation indépendante de la tonicité –Activation Hypovolémie importante Catécholamines, nausées, douleur, hypoglycémie profonde, nicotine, morphine à haute dose, prostaglandines, nombreux médicaments –Inhibition: Hypervolémie Glucocorticoides, antagonistes dopaminergiques, morphine à faible dose et alcool

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17 Mutations génétiques Mutations dans le gène de l’ADH  diabètes insipides centraux L’une des mutation les plus étudiées, située dans l’exon 2: apparition d’un codon stop et synthèse d’une protéine tronquée qui ne peut être sécrétée Rat Brattleboro Souris Knock-In

18 Souris mutation ADH

19 Bilan de l’eau et des osmoles Rôle du Rein Réabsorption du filtrat glomérulaire (180L) –Tube proximal –Associé à la réabsorption d’osmoles Régulation du bilan –Néphron distal –Dissociation de la réabsorption de l’eau et des osmoles –Cible de l’ADH –Nombreux acteurs: Coopération de plusieurs structures tubulaires Intervention de différentes molécules

20 Les aquaporines Aquaporines: –molécules de 30 kD en moyenne, –6 domaines transmembranaires – sous forme de tétramère dans la membrane plasmique

21 Localisation rénale

22 Réabsorption du filtrat glomérulaire Réabsorption des osmoles: –Système de transport +/- dépendant du sodium Réabsorption de l’eau: Rôle de l’AQP1 –Localisation: membranes apicales et basolatérales des cellules tubulaires proximales, de l’anse descendante de Henle, de cellules endothéliales, cellules épithéliales choroïdes, oculaires ou biliaires Erythrocytes: antigène Colton –souris invalidées AQP1-/-: défaut majeur de réabsorption proximale d’eau Apparition hypertonicité lors d’une restriction hydrique. –patients Colton -/- : pas de désordres du bilan hydrique.

23 Régulation du bilan de l’eau Dissociation de la réabsorption de l’eau et des osmoles dilution / concentration Segment du dilution –Rétention d’osmoles / Elimination d’eau –Phylogénie: Passage de l’eau salée à l’eau douce –Tube contourné distal Segment de concentration –Elimination d’osmoles / Rétention d’eau –Phylogénie: Alimentation protéique  formation d’urée Passage de la vie aquatique à la vie terrestre –Collaboration entre plusieurs structures du néphron Canal collecteur médullaire / Anse de Henle / Vasa recta

24 Segment de dilution Réabsorption de NaCl sans réabsorption d’eau Segment imperméable à l’eau Réabsorption de NaCl –Anse large ascendante de Henle: NKCC2 –Tube contourné distal: NCT

25 Segment de dilution Anse de Henlé Na K Tube contourné distal K Cl Na K Cl NCT ROMK ClC5 NKCC FurosémideThiazidique Na K

26 Segment de concentration Concentration des osmoles –NaCL: Anse de Henle, Acteurs moléculaires: NKCC, ClC5, ROMK –Urée: Canal collecteur et anse de Henle Acteur moléculaire: UTA et UTB –Echanges et multiplications par contre-courant

27 AQP Concentration osmolaires (1): NaCL & création du gradient osmolaire Anse de Henlé Na K K Cl Na K ROMK ClC5 NKCC

28 Concentration Osmolaires (2): Recyclage de l’urée Canal collecteur médullaire Na K UT A1 Urée UT A3-4 Urée H20 Urée UTA2

29 vasa recta et préservation du gradient Vasa recta descendant Vasa recta ascendant

30 Le gradient corticopapillaire Vision d’ensemble Na K 2Cl AQP2 Urée AQP1 ADH NaCl Urée NaCl

31 Réabsorption d’eau Segment du néphron cible de l’ADH –Présence de récepteur à l’ADH –Présence de canaux hydriques Gradient chimique –Gradient osmolaire corticopapillaire

32 Récepteurs ADH Deux types de récepteurs V1 & V2 Famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires Récepteur V1: –localisé sur les cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires –Activation de la phospholipase C et augmentation du calcium intracellulaire  vasoconstriction majeure. –utilisation de cet effet vasoconstricteur dans le traitement des hémoptysies ou des syndromes hépatorénaux. Récepteur V2: –situé sur les cellules du canal collecteur et les cellules endothéliales –couplé à l’adénylate cyclase –activation de la cascade AMP cyclique / protéines kinase A (PKA). dans les cellules du canal collecteur  augmentation de l’expression apicale d’AQP2 –dans les cellules endothéliales  libération de facteur von Willebrand

33 Action de l’ADH dans la cellule principale ADH H2O

34 Mutations génétiques Diabète insipide néphrogénique Récepteur V2AQP2

35 Modèles animaux Souris UTA -/- Souris AVPR2 -/- Souris AQP2 -/-

36 Souris UTA-/- Délétion de 3 kb (exon 10) du gène UT-A Perte de l’expression dans le CCM de UT-A1 et UT-A3 Absence de transport d’urée sensible à l’ADH 20% 4% Composition moléculaire de la médullaire Elimination de l’eau selon le régime protéique

37 Souris AVP R2-/- Knock-In mutation (Glu242stop) observée chez l’homme Souris normales à 2–3 jours mais décès rapide par deshydratation majeure Femelle hétérozygotes: croissance normale mais phénotype de diabète insipide néphrogénique Pas de modifications de l’expression basale de AQP2 mais pas de réponse à ADH

38 Les souris AQP2-/- Knock-In mutation AQP2-T126M observée chez l’homme Souris normales à 2–3 jours mais décès rapide par deshydratation majeure AQP2 mutante retenue dans le réticulum endoplasmique

39 Bilan des osmoles / bilan de l ’eau Concentration / dilution Elimination d ’eau (L) Elimination osmolaire (mOsm/j) Uosm (mOsm/L)


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