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Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital.

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1 Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital Cochin, Paris, France

2 Histoire naturelle des hépatites virales hép. chronique carcinomeHépatocellulaire (90% sur cirrhose) DécompensationAscite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal

3 Histoire naturelle des hépatites virales hép. chronique carcinomehépatocellulaire DécompensationAscite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal 2 - 6% par an

4 Histoire naturelle des hépatites virales hép. chronique carcinomehépatocellulaire DécompensationAscite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal 2 - 6% par an VHB VHC VHD

5 Epidémiologie des carcinomes hépato-cellulaires 5

6 from Cohen J. Science 1999;285:26 VHB: 360 millionsVHC: 170 millions 1/3 avec une fibrose significative Prévalence mondiale des infections chroniques par les virus des hépatites

7 Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de lAgHBs en France ( ) Prévalence en France 0,68 % porteurs Prévalence française de linfection chronique par le VHB

8 1,10% [0,66-1,81] 0,35% [0,19-0,65] 0,96% [0,35-2,64] 0,78% [0,50-1,23] 1,06% [0,68-1,66] PACA : 0.76% [ ] Total : 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10] Hommes : 0,66 % [0,45-0,96] Femmes : 1,02 % [0,67-1,56] ARN-VHC + : 65 % 56% connaissaient leur statut En 1994, total : 1,05 [0,75 – 1,34] Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005 Prévalence française de linfection chronique par le VHC

9 Facteurs de progression de la fibrose au cours des hépatites chroniques Liés à lhôte –Sexe - Génétique Liés à lenvironnement : « co-morbidités » – Alcool-Tabac-cannabis –Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer –Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH –Autres causes dimmunodépression Liés aux virus –Virémie – Génotype? - Quasi-espèces? Liés à lhépatite chronique –ALAT - Activité - Fibrose

10 Histoire naturelle des hépatites virales hép. chronique carcinomehépatocellulaire DécompensationAscite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal (90% sur cirrhose)

11 VHB Alcool VHC Hépatite chronique ? Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Prédisposition Carcinogènes chimiquesFacteurs Génétique?Aflatoxin B1, nitrosaminesHormonaux Hépato-carcinogénèse virale

12 VHB Hépatite Chronique Cirrhose Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Action directeCHC 1. Mutagénèse par insertion VHB ADN cellulaire 2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration 3. TransactivationPréS2/S délétés Protéine X ADN du VHB Protéine X ADN cellulaire Hépato-carcinogénèse virale B

13 Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires Pourquoi?

14 Nouveaux cas de cancers en 2000 Monde (%) France (%)

15 Augmentation des cas (VHC) Deuffic et al. Hepatology 1999

16 Taux de survie à 5 ans %

17 Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC Petit CHC Volumineux CHC Traitement palliatif Traitement curatif 90% 10%

18 Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC Petit CHC Volumineux CHC Traitement palliatif Traitement curatif 90% => 70% 10% => 30%

19 Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5 dépistés non dépistés Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130: Chine Dépistés n = 9373 Non dépistés n = 9443 Observance : 58 % Survie : + 37 % Influence du dépistage sur la survie Etudes NON randomisées 1 essai randomisé

20 Trait curatif : 50,5 => 67,8% Survie : 38,7 => 68,5 mois Chan et al. Ann Surg 2008;247: Pas de surveillanceSurveillance échographique Influence du dépistage sur la survie

21 Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires Comment?

22 Population cible - Cirrhose - Infections chroniques par le VHB et le VHC: information sur les facteurs de risque Technique diagnostique simple et robuste Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire

23 Alpha-foetoprotéine sérique Faibles sensibilité et spécificité Echographie +++ Périodicité tous les 6 mois Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13: Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6 Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire

24 échographie: lésion focale < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Biopsie Imagerie / 3 mois CHC Augmentation de taille cirrhose AFPAFP TDM, IRM, écho de contrasteTDM, IRM, écho de contraste Imag. typique (2) Imag. typique (1) ou Hypervasc. art. + AFP > 200 ng/ml Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42: Stable > mois Diagnostic probabiliste Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire

25 Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses? Faut-il « individualiser » le dépistage? Quelle(s) technique(s) utiliser? Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

26 Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses? Faut-il « individualiser » le dépistage? Quelle(s) technique(s) utiliser? Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

27 Evaluation des lésions hépatiques Elastométrie Tests sanguins PBH Fontaine H et al. GCB 2007

28 Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses Faut-il « individualiser » le dépistage Quelle(s) technique(s) utiliser Quelle périodicité pour un dépistage efficace

29 VHB (VHD), VHC Alcool, tabac, aflatoxine B1 Obésité, diabète, stéatose Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO Transaminases, AFP Hormones sexuelles Polymorphismes génétiques HFE et surcharge en fer Macronodules, dysplasie, etc. Facteurs prédictifs de survenue du CHC

30 Influence de la cause de la cirrhose Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S Years HCV (Japan) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan and Singapore) HBV (Europe) HH Alcohol PBC % Cumulative incidence of HCC (%) Facteurs prédictifs de survenue du CHC

31 All participants (N=3,582) 36.2% 23.5% 9.8% 5.9% 4.5% Cumulative Incidence Liver Cirrhosis Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686 Baseline HBV DNA Level (copies/mL) –< –< –<10 4 <300 Year of Follow-up REVEAL – HBV Study Influence de la réplication virale B sur la morbidité Facteurs prédictifs de survenue du CHC

32 Chen et al. JAMA 2006;295:65-73 AgHBs+ (n = 3653) Pas de cirrhose AgHBe négatif Transas N 14,9% 1,3% 13,5% 0,7% Facteurs prédictifs de survenue du CHC Influence de la réplication virale B sur la morbidité

33 Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5 Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:292-8 Cirrhose Alcool (n = 264) Cirrhose VHC (n = 165) NS P = 0,008 P = 0,009 Polymorphismes génétiques (MnSOD) Facteurs prédictifs de survenue du CHC

34 Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23: % 0% HR LR Age > 55 ans Sexe masculin Anti-VHC + TP < 70% VO + AFP > 15 ng/ml Years HCC incidence p (log-rank) = nHCC High Risk High Risk8430 All patients All patients15131 Low Risk Low Risk671 Score prédictif de survenue du CHC

35 NKontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Time (years) Probability of HCC free survival p < n = % 84% 7 ans G1 : BMI <23.9, diabetes (-) G2 : BMI <23.9, diabetes (+) G3 : BMI , diabetes (-) G4 : BMI , diabetes (+) G5 : BMI >27.3, diabetes (-) G6 : BMI >27.3, diabetes (+) G1 : BMI <23.9, diabetes (-) G2 : BMI <23.9, diabetes (+) G3 : BMI , diabetes (-) G4 : BMI , diabetes (+) G5 : BMI >27.3, diabetes (-) G6 : BMI >27.3, diabetes (+) Diabète BMI Score prédictif de survenue du CHC

36 Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses? Faut-il « individualiser » le dépistage? Quelle(s) technique(s) utiliser? Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

37 Cirrhose + lésion focale CHC Nodule dysplasique Nodule régénération Cholangiocarcinome Lymphome (VHC) Métastase Angiome Stéatose pseudo-tumorale

38 Echographie Nodule hypoéchogène ++ Nodule hyperéchogène (cirrhose) 1982 malades => 44 LF 30 mm Angiome22 CHC22 (50%) Caturelli et al. Radiology 2001

39 Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25 hypervasc. artérielle précoce« wash out » portal Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS

40 Forner et al. Hepatology 2008;47: Deux examens morphologiques concordants:Tomodensitométrie/IRM/Echogra phie + PCUS

41 Biopsie dirigée Avantages – Preuve et bilan dextension vasculaire Inconvénients – Faux négatifs % – Hémorragie – Greffe tumoral % Biopsie hépatique écho-guidée

42 N. dysplas. haut grade (n = 50) CHC bien différencié (n = 57) SpVPP 3 marqueurs % 2 marqueurs % 1 marqueur %82,5% Immunohistochimie : HSP70, GPC3, GS DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50: Biopsie hépatique écho-guidée

43 Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses Faut-il « individualiser » le dépistage Quelle(s) technique(s) utiliser Quelle périodicité pour un dépistage efficace

44 Essai CHC 2000 Essai randomisé multicentrique (n=40) Objectif : comparer deux périodicités de surveillance échographique (tous les 3 ou 6 mois) 3 mois vs 6 mois Critères :- proportion de petits CHC - (survie) Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007

45 Cirrhose n = 1200 Nodule (pas CHC) n = 37 CHC n = 4 CHC Pas de nodule n = 1163 CHC n = 44 CHC Nodule n = 258 CHC n = 34 CHC Pas CHC n = 33 Pas CHC n = 214 Pas CHC n = 177 Inclusion Suivi Cholangioc. n = 2 Métastase n = 1 Essai CHC 2000

46 Nodule Transplantation Décès avant nodule 4 ans 33,2% Incidence du premier nodule Inclusion: 1200 patients Nodules : 295 patients 2 ans 19,4% Essai CHC 2000

47 P= 0,046 US 3 mois US 6 mois Months Cumulative incidence Protocole CHC 2000 (EASL, 2007) 2 ans 15,3% 23,6% Premier nodule selon le groupe de randomisation Essai CHC 2000

48 P= 0,53 CHC selon le groupe de randomisation Months Cumulative incidence US 3 mois US 6 mois 3.1% 4.5% Protocole CHC 2000 (EASL, 2007) 2 ans Essai CHC 2000

49 P= 0, Months Cumulative incidence 2,0% 2,9% US 3 mois US 6 mois 2 ans Protocole CHC 2000 (EASL, 2007) CHC 3 cm selon le groupe de randomisation Essai CHC 2000

50 Premier nodule selon le groupe de randomisation Protocole CHC 2000 (EASL 2007) CHC selon le groupe de randomisation Essai CHC 2000

51 Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou VHC (1) Étude rétrospective : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale – patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés Étude rétrospective : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale – patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008, Abstract 70 VIH+ (n = 15) VIH- (n = 53) p Nombre de nodules3,4 ± 4,83,1 ± 3,5NS Diamètre maximal (mm)28 ± 1228 ± 14NS Invasion vasculaire7 (46 %)32 (40 %)NS Nodules satellites6 (40 %)22 (41 %)NS Différentiation cellulaire8/1417/35NS Hors critères de Milan7 (46 %)16 (20 %)NS Description de la tumeur sur le foie natif à lexplant

52 Récidive tumorale : 4/15 VIH+ (26 %) versus 7/53 VIH- (13 %) ; p = NS Survie globale après transplantation Survie (%) Mois Suivi VIH- : mois Log-rank ; p = 0,01 24 mois VIH+ VIH- 94 % 98 % 72 % Suivi VIH+ : mois Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008, Abstract 70 Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou VHC (2)

53 Dépistage du carcinome hépatocellulaire et infections par les virus des hépatites Indispensable pour améliorer lopérabilité et la survie Dépistage de la cirrhose et infections virales chroniques (BCD) Echographie au moins semestrielle pour dépister les nodules puis consultation spécialisée

54 Remerciements Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier Hélène Gilgenkrantz, INSERM U-567 Vincent Mallet, Anaïs Vallet-Pichard, Hélène Fontaine, Philippe Sogni INSERM U-567, Liver Unit, Hôpital Cochin, Paris, France


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