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EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE. I – INTRODUCTION Dans tissus vivants -Ca 2+ - Phosphates  Ions interdépendants : tissu osseux = cristaux.

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1 EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

2 I – INTRODUCTION Dans tissus vivants -Ca 2+ - Phosphates  Ions interdépendants : tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite  Ca 3 (PO4) 2  3,Ca(OH) 2  Régulation autonome  Fonctions diverses - Ca 2+ : conduction nerveuse, contraction musculaire, coagulation, perméabilité des membranes, activités enzymatiques, messager hormonal. - P : échanges énergétiques, activités enzymatiques, équilibre acido-basique (tampon intracellulaire). - sels phosphocalciques : fonctions mécaniques dans le squelette.

3 II – RAPPELS METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE 1) Besoins Ca P - adulte 900 ±100 mg 800 mg - enfant de plus de 10 ans 1200 mg 1000 mg Carence en Ca chez les jeunes filles. 2) Apports = alimentation Ca P Produits laitiers (70%) Viandes Fromages Poissons Eaux de boisson Jaunes d’oeufs Poissons, légumes, fruits secs Fromages

4 3) Absorption  Ca : environ 30% sous forme Ca 2+ intestin grêle (duodénum, jéjunum) jonction Absorption paracellulaire Absorption transcellulaire Lumière intestinale Surface basolatérale ATPase Ca 2+ Na + Ca 2+ Canaux calciques Calbindine, calmoduline vaisseau calcitriol + diffusion passive paracellulaire diffusion active transcellulaire

5 - si apports élevés : absorption par voie passive mais inhibition voie active ( PTH et calcitriol ) - si apports faibles : voie passive   Ca 2+  sanguin  stimulation voie active ( PTH et calcitriol). Absorption augmentée par : - calcitriol = principal régulateur de l’absorption intestinale du Ca - PTH dont synthèse dépend de la  Ca 2+  - stéroïdes sexuels - hormone de croissance (GH) - pH acide (solubilisation des sels calciques) Absorption diminuée par : - cortisol (activité anti-vitamine D) - anions (oxalates, phytates) solubilité de Ca par formation de complexes insolubles) - pH alcalin

6 intestin grêle : 80% (duodénum, jéjunum, iléon) diffusion passive : gradient de concentration diffusion active (cotransporteur Na + /HPO 4 2- ) stimulation par le calcitriol Facteurs intervenant sur l’absorption  Ca et Mg l’absorption  calcitriol l’absorption  P

7 MilieuxCaP Os99%85% Intracellulaire 1% 14%(Pi) Extracellulaire1% (Pi) 3) Répartition dans l’organisme

8 A - Les os = assure stockage et régulation des taux sérique de Ca et P. Fraction minérale ou inorganique du tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite  Ca 3 (PO 4)2  3,Ca(OH) 2, carbonate d’apatite  Ca 3 (PO 4 ) 2  3, CaCO 3 + fibres de collagène Ca et P échangeable résorption osseuse = ostéolyse = libère Ca et P accrétion ou minéralisation osseuse = ostéogénèse = fixe les minéraux Ostéolyse liée à l’activité des ostéoclastes permettant : - la libération d’hydroxyproline = constituant du collagène, de pyridinoline et désoxypyridinoline = pontages inter- ou intra-monomères du collagène, - la synthèse de phosphatase tartrate résistante Favorisée par PTH Ostéogénèse liée à l’activité des ostéoblastes permettant : - la biosynthèse du collagène et de l’ostéocalcine - la synthèse des phosphatases alcalines Favorisée par Vitamine D et calcitonine

9 Ca : Plasma : 2,15 - 2,55 mmol/l sous différentes formes  Calcium diffusible et ultrafiltrable (60%): 50% forme libre ionisée (actif) = 5% forme complexée = Ca 2+ Ca 3 (PO 4 ) 2  Calcium non ultrafiltrable = Ca lié aux protéines 40% (surtout à l’albumine) = réserve mobilisable en fonction du pH pH acide = rupture liaison Ca 2+ = seul échangeable = 1,10 à 1,30 mmol/l B – Le sang GR = 3 à 4  mol/l

10 Variations de la calcémie en fonction : - du taux de protéines: Si hypoalbuminémie  Ca lié aux protéines sans modification du calcium ionisé.  fausse hypocalcémie avec hypoalbuminémie Correction par la formule: - du pH: les variations aigues du pH  modifications du Ca 2+ sans changement de la calcémie totale. Acidose aigue: Ca 2+ par relargage du calcium lié à l’albumine. Alcalose aigue: Ca 2+ par fixation du calcium à l’albumine Calcémie corrigée = calcémie totale mesuré +(40- alb) x 0.025

11 P différentes formes :  70% = phosphate organique (phospholipides, phosphoprotéines)  30% Pi = 0,80 à 1,50 mmol/l = HPO 4 2- = 80% H 2 PO 4 - = 20% PO 4 3- = traces

12 Mouvements du calcium dans l’organisme 200 mg Pas de mouvement directs du P entre les compartiments Si apports  transfert tissu osseux vers cellules des tissus mous 1 Kg 10 g 9,8 g

13 4) Excrétion rénale Rôle régulateur de l’homéostasie phosphocalcique à court terme  Le Ca - filtration : Ca 2+ - réabsorption = 96 à 99% : mécanisme passif lié à la réabsorption de Na + et H 2 O Calciurie = 2 à 7 mmol/24h Facteurs influençant la réabsorption tubulaire du Ca Stimulation Inhibition - PTH - Hypermagnésémie - Calcitonine - Acidose métabolique - Diurétiques thiazidiques - Diurétiques osmotiques (mannitol) - ADH - Insuline - Glucagon - Hyperhydratation extracellulaire - Déshydratation extracellulaire

14  Le P  filtration : Pi  réabsorption : 90% = transfert actif (cotransporteur Na + /HPO 4 2- énergisé par Na + /K + ATPase Phosphaturie : 15 à 30 mmol/24h Taux de réabsorption tubulaire maximum de P = 0,80 à 0,95 facteurs le TRP le TRP - PTH - calcitriol - Acidose métabolique aigue - hormones de croissance - Corticoïdes - hormones thyroïdiennes - Calcitonine

15 III – REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE 1)PTH Sécrétion : glandes parathyroides Hormone de régulation de la calcémie : récepteur CaSR sur la mb des cellules parathyroïdiennes -hypercalcémie  CaSR activé  dégradation PTH et sécrétion PTH inactive -hypocalcémie  CaSR inactivé  sécrétion PTH intacte Action cellulaire sur des récepteurs de surface ( PT G)  activation de l’adénylate cyclase (production d’AMPc) et de la phospholipase C (synthèse de diacylglycérol et d’inositol triphosphate)  cibles : - os : action ostéolytique (activation des ostéoclastes) - reins : réabsorption tubulaire Ca 2+ réabsorption tubulaire PO 4 3- activité 1-  hydroxylase  synthèse calcitriol ( absorption intestinale) Hypercalcémiante et hypophosphorémiante Prépro-PTH =115AA Pro-PTH = 90 PTH = 84 N-terminal C-terminal

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18 2) Le calcitriol = 1,25-diOH cholécalciférol = vit D3 Indispensable pour  Ca  dans fluides extracellulaires et minéralisation os Origine : - exogène (jaunes d’œufs, poissons, lait) - endogène : 7-déhydrocholestérol cholécalciférol UV 25-OH cholécalciférol foie 1,25-diOH cholécalciférol reins 1-  hydroxylase 25-hydroxylase PTH hypocalcémie hypophosphorémie Prolactine H. De croissance + Cibles : - intestin : absorption Ca et P (activation synthèse calbindine et calmoduline) - os : stimule les ostéoclastes et les ostéoblates favorisant la synthèse d’ostéocalcine et la minéralisation osseuse - reins : réabsorption Ca et P Hypercalcémiante et hyperphosphorémiante

19 3) Calcitonine Sécrétion par les cellules parafolliculaires de la thyroïde Cibles : - os :  se fixe sur les ostéoblastes, les active ainsi que l’accrétion du calcium (calcification) = stimule l’ostéogénèse  se fixe sur des récepteurs spécifiques de la membrane des ostéoclastes  synthèse d’AMPc inhibant les actions destructrices - reins : réabsorption Ca et P Hypocalcémiante et hypophosphorémiante

20 intestin os rein parathyroïdes PTH Libération Ca et P + 1-  OHase Réabsorption Ca Réabsorption P Absorption Ca et P + calcitriol - Régulation de la calcémie et de la phosphatémie par les hormones calciotropes Si Ca 2+  sécrétion PTH Si Pi  sécrétion calcitriol

21 III – EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE A – Explorations biologiques de première intention Sérum : - Ca = 2,15 à 2,55 mmol/l - P = 0,8 à 1,5 mmol/l - TRP = 100 x (1- Cl P/Cl crea) = 0,80 à 0,95 - PAL = 30 à 130 UI/l Urines : - Ca = 2 à 7 mmol/24h - P = 15 à 30 mmol/24h

22 B - Explorations biologiques de deuxième intention Sérum : - Ca 2+, PTH, vitamine D, calcitonine - marqueurs de la formation osseuse : ostéocalcine, PAL osseuse, sous-produits de la synthèse collagénique = peptides d’extension C- et N- terminaux du procollagène de type I (PICP et PINP) - marqueurs de la résorption osseuse : posphatase acide tartrate résistante, fragments peptidiques des extrémités C- et N- terminales des molécules de collagène (CTX et NTX). Urines : - AMPc (témoin indirect de l’activité de PTH) - marqueurs de la résorption osseuse : produits de dégradation du collagène = hydroxyproline et molécules de pontage (PYR et DPD) C- et N-télopeptides (CTX et NTX).

23 C – Explorations fonctionnelles -Test de charge à la PTH : réactivité des récepteurs à la PTH par le dosage de l’AMPc  Si réponse + = hypoparathyroïdie vraie  Si réponse - = pseudohypoparathyroïdie - Test de charge en Ca - Scintigraphie osseuse - Scintigraphie des parathyroïdes (recherche d’une tumeur)

24 IV – VARIATIONS PATHOLOGGIQUES A – Variations de la calcémie 1) Hypercalcémies  Ca  > 2,60 mmol/l avec taux de protides normal Mécanismes : - absorption intestinale - réabsortion tubulaire - ostéolyse

25 Etiologies  Hyperparathyroïdie primitive = Production excessive et inappropriée de PTH Pathologie féminine( 6 contre 1) Le plus souvent asymptomatique 3ème pathologie endocrinienne ( après diabète et thyroïde). 80% cas adénome simple, 3% adénomes multiples, 15% hyperplasie glandulaire, 2% carcinome Diagnostic: biologique Sérum : Hypercalcémie, hypophosphorémie PTH très Calcitriol PAL Urines : Hypercalciurie Hyperphosphaturie AMPc Si doute test de charge calcique ( PTH reste élevée)

26  Cancers Localisés au squelette : myélome multiple ou métastases osseuses de cancers primaires (sein, prostate)  ostéolyse Diagnostic: biologique Sérum : Hypercalcémie par ostéolyse locale ou sécrétion de « PTH like ou rP related polypeptide» (cancers larynx, poumons, utérus, rein) PTH Calcitriol Urines : Hypercalciurie  Autres causes - Hypervitaminose D ( absorption intestinale de Ca) - Sarcoïdose = maladie de système ( synthèse de calcitriol) - hyperthyroïdie ( résorption osseuse) - Immobilisation prolongée ( ostéogénèse)

27 Ca 2+ > 2.6 mmol/l 40% 60% Cancers: 50% Autres causes : 10% CaU N ou CaU Intoxication vit D normaleélevée basse

28 2) Hypocalcémies  Ca  < 2,10 mmol/l avec taux de protides normal Mécanismes : - Sécrétion ou résistance des organes cibles de la PTH - Déficit en vitamine D - Résistance des organes cibles de la vitamine D Etiologies - Isuffisance parathyroidienne : PTH Diagnostic: biologique -sérum : calcémie phosphatémie PTH -Urines : calciurie AMPc

29 - Origine non parathyroïdienne  Résistance des cellules cibles à la PTH = pseudohypoparathyroïdie(os, reins). PTH  Déficit ou résistance à la vitamine D : rachitisme (enfant) ou ostéomalacie (adulte)  Perturbations du métabolisme de la vitamine D par : - malabsorption - absence d’hydroxylation hépatique ou rénale - carence d’exposition au soleil  IRC avec rétention P  hyperphosphatémie  hypocalcémie  sécrétion PTH  synthèse calcitriol  absorption intestinale de Ca  aggravation hypocalcémie  Syndrome néphrotique : fuite vitamine D avec sa protéine de transport, hypoprotidémie.

30 Ca < 2.1 mmol/l Ca 2+ionisé < 1.1mmol/l Post chirurgicale++ Fonctionnelle par carence en Mg Idiopathique Origine extra- parathyroïdienne

31 B - Variations de la phosphorémie 1) Hyperphosphorémie : > 1,5 mmol/l (sans hémolyse) Mécanismes : - DFG - réabsorption rénale - apports Etiologies -IR : filtration glomérulaire -Maladies endocriniennes : hypoparathyroïdie ( PTH)et diabètes graves ( consommation du P par défaut d’utilisation du glucose : oses phosphates) - Affections diverses : fractures multiples, intoxication par vitamine D.

32 Hyperphosphorémie > 1,5 mmol /L Clairance créatinine Diminuée Filtration glomérulaire IR normale calcémie normale Surcharge exogène: Apports oraux ou IV de P. Laxatifs riche en P Surtout qd IR associée diminué Surcharge endogène: Sd lyse tumorale Hémolyse aigue rhabdomyolyse Augmentation réabsorption tubulaire Calcémie Hypoparathyroidie PTH

33 2 – Hypophosphorémies Phosphorémie < 0,8 mmol/l Mécanismes : - réabsorption tubulaire - absorption intestinale Etiologies - Hyperparathyroïdie : PTH  réabsorption tubulaire de P - Déficit en vitamine D : origine nutritionnelle, entéropathie avec atrophie de la muqueuse intestinale (hypovitaminose D), rachitisme vitamino-résistant (résistance périphérique des organes cibles de la vitamine D) -Syndrome de Fanconi ou diabète phosphoglucoaminé (défaut de réabsorption Pi, Glu, AA, HCO 3 - ).

34 Hypophosphorémie < 0,8 mmol /l phosphaturie augmentéediminuée Perte rénale Origine extrarénale calcémie augmentée HPT primitiveTubulopathie: sd fanconi normale Insuffisance d’apport Carence en vit D Chélateurs du P Transfert P ds milieu intracellulaire: Perf de glucose de nutrition parentérale Insulinothérapie Alcalose respiratoire aigue

35 VI – Perturbations métaboliques de l’os A – Ostéomalacie = défaut de minéralisation du tissu ostéoïde; Etiologie = carence en vitamine D. Biologie -Hypocalcémie associée ou non à une hypophosphorémie - Hypocalciurie associée ou non à une hypophosphaturie -PAL et ostéocalcine

36 B- Ostéoporose = involution progressive de l’os (partie osseuse et minérale) Etiologies : -Ménaupose (cessation de sécrétion des oestrogènes) - apports calciques et de la synthèse du calcitriol chez les sujets âgés - maladie de Cushing (hypersécrétion de cortisol et traitement prolongé par les corticoïdes) - immobilisation prolongée Biologie Sérum : calcémie souvent normale Urines : calciurie hydroxyproline, CTX et NTX, PYR et DPD

37 C – Maladie de Paget = remodelage osseux excessif Biologie Sérum : PAL PAL osseuse PIPC et PINP Urines : hydroxyproline NTX


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