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Actualités sur la prise en charge du choc septique Gilles Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice.

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1 Actualités sur la prise en charge du choc septique Gilles Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

2 Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie –Choc distributif –Dysfonction cardiaque –Concept de “cytopathic hypoxia“ –CIVD –Génétique du sepsis Actualités / TraitementsActualités / Traitements –Remplissage vasculaire –Hydrocortisone –Protéine C activée –Insulinothérapie intensive –Vasopressine

3 Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie –Choc distributif –Dysfonction cardiaque –Concept de “cytopathic hypoxia“ –Génétique du sepsis Actualités / TraitementsActualités / Traitements –Remplissage vasculaire –Hydrocortisone –Protéine C activée –Insulinothérapie intensive –Vasopressine

4 EPISEPSIS: 211 réa 3799 patients sur 2 semaines 663 sepsis sévères; incidence: 17,2% 58% médical; 29% chirurgie non programmée 10% venant du bloc; 35% des urgences 46% sans comorbidités IGS à l’admission: Mortalité hospitalière: 44% (SDMV++) Epidémiologie: EPISEPSIS Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al. Intensive Care Med 2002;28:S142

5 55 Le score SOFA Variables/Points Neurologique Score de Coma : Glasgow < 6 Pulmonaire PaO 2 / FiO 2 (mmHg) < 400 < 300 < 200 avec support respiratoire < 100 avec support respiratoire Cardiologique Dopamine  5 Dopamine > 5 ou Adrenaline  0,1 ou Noradrenaline  0,1 Dopamine > 15 ou Noradrénaline > 0,1 Rénale Créatinine sanguine µmol/L ou Diurèse mL / Jour ou < 500 > 440 ou < 200 Hématologique Plaquettes x10 3 /mm 3 < 150 < 100 < 50 < 20 Hépatique Bilirubine sanguine µmol/L > 204 J.L Vincent et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) Score to Describe Organ Dysfunction / Failure Intensive Care 1996 (22) ou dobutamine (qq. soit la dose) Pression Artérielle Systolique moyenne en mmHg <70 Hypotension ou Adrénaline >0,1

6 Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients Ferreira & Vincent, JAMA 2001 SOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48hSOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48h SOFA initial ou SOFA max > 11 : † 80%SOFA initial ou SOFA max > 11 : † 80% SOFA moyen > 5 : † 80%SOFA moyen > 5 : † 80% Elévation du SOFA sur les premières 24h prédit une mortalité d’au moins 50%

7 PROWESS: mortalité à 28 jours en fonction du nombre de défaillances d’organe N Engl J Med. 2001;344:

8 Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie –Choc distributif –Dysfonction cardiaque –Concept de “cytopathic hypoxia“ –Génétique du sepsis Actualités / TraitementsActualités / Traitements –Remplissage vasculaire –Hydrocortisone –Protéine C activée –Insulinothérapie intensive –Vasopressine

9 PA = DC x RV VO 2 = DC x DavO 2 Vasoplégie  tonus ∑ Hypovolémie  retour veineux extravasation_ Dépressionmyocardique _ RV DC DC PA DC VO 2 Demande O 2 > DC

10 La vasodilatation du choc septique

11 The Pathogenesis of Vasodilatory Shock Donald W. Landry, NEJM 2001 Regulation of Vascular Smooth-Muscle Tone

12 The Pathogenesis of Vasodilatory Shock Donald W. Landry, NEJM 2001

13 Vasopressin Immunoreactivity in the Neurohypophysis in Dogs The Pathogenesis of Vasodilatory Shock Donald W. Landry, NEJM 2001

14

15 Dysfonction cardiaque au cours du choc septique

16 Cardiovascular performance with E. coli challenges in a canine model of human sepsis Natanson C et al, Am J Physiol 1988; 254: H C cfu/kg

17 Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock Parker MM et al, Ann Intern Med 1984; 100: pts (13S, 7NS) FEVG isotopique

18 Myocardial depression charaterizes the fatal course of septic shock Vincent JL et al, Surgery 1992; 111:

19 Mécanismes potentiels CytokinesCytokines NONO GMPcGMPc Ca i ++Ca i ++ Canaux ioniquesCanaux ioniques iNOSiNOS Voie ß-adrénergiqueVoie ß-adrénergique RORO PeroxynitritePeroxynitrite ApoptoseApoptose Dysfonction µvasculaireDysfonction µvasculaire LeucocytesLeucocytes Œdème myocardiqueŒdème myocardique PrécocesTardifs CytokinesCytokines NONO GMPcGMPc Ca i ++Ca i ++ Canaux ioniquesCanaux ioniques iNOSiNOS Voie ß-adrénergiqueVoie ß-adrénergique RORO PeroxynitritePeroxynitrite ApoptoseApoptose Dysfonction µvasculaireDysfonction µvasculaire LeucocytesLeucocytes Œdème myocardiqueŒdème myocardique

20 Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: Myocardial cell injury in septic shock Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: pts avec CS, 6 sans CS, dosage TnI sur 3J

21 Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: Myocardial cell injury in septic shock Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: Cardiac troponin I (ng/mL) IWSVG (g.m/m2/beat) L’élévation du taux circulant de TnI est corrélée à l’importance de la dysfonction myocardique

22 Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart apoptosis in a rat model of sepsis Nevière et al, AJRCCM 2001; 163: h post endotoxine

23 L’inhibition de la voie des caspases prévient l’effet inotrope négatif et pro-apoptotique au cours du choc endotoxinique Nevière AJRCCM heures post endotoxine * * *

24 Altération de la respiration mitochondriale

25 Concept de “cytopathic hypoxia“ Altération de la respiration mitochondriale “cytophatic hypoxia“ Perfusion périphérique inadéquate VS.

26 Liposomal NAD + prevents diminished O 2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de la respiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dans un cocktail de cytokines proinflammatoires EntéroCyte + “cytomix“ (TNF , IL-1 , IFN  ) NAD + /NADH   VO 2 “cytopathic hypoxia“ PARP PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucleaire)

27 Liposomal NAD + prevents diminished O 2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 VO 2 NAD +

28 Liposomal NAD + prevents diminished O 2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés) d’inhibiteur de la PARP

29 Anomalie de la coagulation CIVD

30 XXIIème CONFERENCE DE CONSENSUS de la SRLF (2002) XXIIème CONFERENCE DE CONSENSUS de la SRLF (2002) Coagulations Intra-Vasculaires Disséminées (CIVD) en réanimation (Définition, classification, et traitement) Syndrome d’activation systémique de la coagulation (SASC) D dimères > 500 µg/L + 1 critère majeur: plaquettes < 50 G/L, TP < 50% ou 2 critères mineurs: 50< plq<100 G/L, 50

31 Low levels of ATIII Prot C, Prot S Insufficient TFPI After Levi et Ten Cate, N Engl J Med 1999; 341: Cytokines Generation of thrombin mediated by tissue factor Impairment of anticoagulant pathways Suppression of fibrinolysis Formation of fibrin Inadequate removal of fibrin Thrombosis of small and midsize vessels PAI-1 -> t-PA - TF -> Thr -> Fibrin ++

32 DIC + DIC - P value n SAPS II 2215 < 0.05 Mortality77%32% < Lactate < 0.05 SGPT28237 < 0.01 Acquired OF after admission < 0.05 Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23

33 Sepsis et inflammation? Réaction hyperinflammatoire versus immunosuppression

34 Pathophysiology & treatment of sepsis Hotchkiss RS, NEJM 2003

35

36 trauma Sepsis

37 Actualités / EpidémiologieActualités / Epidémiologie Actualités / PhysiopathologieActualités / Physiopathologie –Choc distributif –Dysfonction cardiaque –Concept de “cytopathic hypoxia“ –Génétique du sepsis Actualités / TraitementsActualités / Traitements –Remplissage vasculaire –Hydrocortisone –Protéine C activée –Insulinothérapie intensive –Vasopressine

38 Rôle essentiel du remplissage vasculaire

39 Etat de choc : objectifs thérapeutiques symptomatiques. Restaurer la pression de perfusion Restaurer la pression de perfusion remplissage vasculaire, vasopresseurs. remplissage vasculaire, vasopresseurs. Maintenir ou augmenter le débit cardiaque Maintenir ou augmenter le débit cardiaque Remplissage vasculaire, inotropes. Remplissage vasculaire, inotropes. Améliorer les circulations régionales (splanchnique, rénale) Améliorer les circulations régionales (splanchnique, rénale) dobutamine, dopexamine, prostaglandine,…. dobutamine, dopexamine, prostaglandine,….

40 Hypovolémie et choc septique

41 Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L Traitement standard (n = 133) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO 2 + EGDT > 6 hr (n = 130) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO 2 > 70% Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000 “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:

42 REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après inclusion0–67–720–72 Traitement standard3499 ± ± ±7.729 EGDT4981 ± ± ± Valeur de P<0,001 0,010,73 “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:

43 Mortalité hospitalière (%) Traitement standard EGDT Tous les patients 46,5 30,5 (p = 0,009) Sepsis sévère 30,0 14,9 (p = 0,06) Choc septique 56,8 42,3 (p = 0,04) Sepsis syndrome 45,4 35,1 (p = 0,07) Mortalité à J28 49,2 33,3 (p = 0,01) Mortalité à J60 56,9 44,3 (p = 0,03) “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:

44 Porter attention aux circulations régionales !!

45 Catécholamines et circulation splanchnique. Paramètres mesurés. Paramètres mesurés. Tonométrie gastrique : PCO 2 de la muqueuse gastrique. Tonométrie gastrique : PCO 2 de la muqueuse gastrique. Laser-doppler : flux muqueux gastrique. Laser-doppler : flux muqueux gastrique. Tonométrie gastrique : mesure du gradient en CO 2 entre la muqueuse gastrique et la PaCO 2. Tonométrie gastrique : mesure du gradient en CO 2 entre la muqueuse gastrique et la PaCO 2. reflet de la perfusion de la muqueuse. reflet de la perfusion de la muqueuse. valeur normale < 8 mmHg. valeur normale < 8 mmHg.

46 Evolution du PCO 2 gap p<0,01 Levy B et al, Intensive Care Medicine 1997

47 Evolution du gradient de PCO Delta PCO 2 > 8 mmHg Delta PCO 2 <8 mmHg HEURES Delta PCO2 (mmHg) Arrêt dobutamine * * Dobutamine Adrénaline Levy et al, Crit Care Med 1997

48 Protéine C activée XIGRIS®

49 Protéine C activée Anticoagulante Pro-fibrinolytique Anti-inflammatoire

50 Corticostéroïdes

51 Evolution des doses d’adrénaline Bollaert et al, CCM D1 D2 D3 D4 % initial dose          Placebo HC p < 0,0002 time

52 Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock D. Annane, JAMA 2002

53 Contrôle strict de la glycémie

54

55 Van de Berghe, NEJM 2001 Protocole de contrôle glycémique: 0,8 ≤ G ≤ 1,1 g/L

56 Van de Berghe, NEJM 2001

57 Vasopressine

58 Taux circulants de vasopressine dans les états de choc Réponse biphasique : taux élevés précocement suivis de taux faibles Déplétion des stocks neuro- hypophysaires Baisse de la stimulation Dysautonomie Inhibition par les récepteurs atriaux Inhibition du largage NO Taux élevés de noradrénaline

59 Vasopressine et choc septique

60 Sepsis sévère - Choc septique - prévention du SDMV approches thérapeutiques Optimisation hémodynamique (RV++) très précoceOptimisation hémodynamique (RV++) très précoce Rivers, NEJM 2001; 345: Ventilation mécanique “protective“Ventilation mécanique “protective“ ARDS Network, NEJM 2000; 342: Contrôle strict de la glycémieContrôle strict de la glycémie Van den Berghe, NEJM 2001; 345: Protéine C activéeProtéine C activée Bernard, NEJM 2001; 344: HydrocortisoneHydrocortisone Annane, JAMA. 2002; 288: …modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?…modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?


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