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Les lymphocytes T et les lympho- cytes T correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données.

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2 Les lymphocytes T et les lympho- cytes T correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T Les lymphocytes T et les lympho- cytes T correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T

3 Lymphocytes T Lymphocytes T Echappent aux phénomènes de sélection

4 Peu nombreux dans le sang et les organes lymphoïdesPeu nombreux dans le sang et les organes lymphoïdes Majoritaires au niveau des épithéliasMajoritaires au niveau des épithélias Peu de diversité, reconnaissance directe des antigènes sans intervention du CMH (ou intervention de CMH non classiques*)Peu de diversité, reconnaissance directe des antigènes sans intervention du CMH (ou intervention de CMH non classiques*) Sont souvent CD4 - CD8 -Sont souvent CD4 - CD8 - Fonction inconnueFonction inconnue –reconnaissance des heat shock proteins? Lymphocytes T Lymphocytes T

5 Activation lymphocytaire et transduction du signal Cytokines Régulation

6 Activation des lymphocytes CD4 + (Th) Input : une interaction daffinité suffisante entre le TCR et le complexe peptide-CMH Output : la transcription de multiples gènes –immédiats –précoces –tardifs Conséquences : prolifération, sécrétion de cytokines, expression de récepteurs membranaires

7 Gènes dont la transcription est régulée par lactivation lymphocytaire

8 Facteurs transcriptionnels Cytokines et récepteurs

9 Interleukine-2 : facteur de croissance essentiel pour les lymphocytes Th, Tc et B Seuls les lymphocytes Th peuvent sécréter lIL-2 –la prolifération des B et des Tc dépend donc de lIL-2 des Th Prolifération du lymphocyte Th expression du récepteur de haute affinité pour lIL-2 et sécrétion dIL-2 : effet autocrine

10 Transduction du signal : tout ce quil y a entre linteraction TCR- complexe peptide/CMH... et la synthèse de lIL-2 et de son récepteur

11 Les grandes étapes Linteraction TCR-complexe peptide/CMH et la participation du CD4 provoque une biphosphorylation des ITAM grâce à linteraction étroite avec les tyrosines kinases (PTK) lck et fyn La PTK ZAP-70 sancre sur les ITAM biphosphorylés et est activée. ZAP-70 phosphoryle la phospholipase C (PLC- )

12 CD3 : le module de transduction de signal du TCR

13 Recrutement de PTK sur les ITAM biphosphorylés

14 Les grandes étapes La phospholipase C est phosphorylée sur tyrosine et est donc activée –elle produit à partir dun phospholipide membranaire (PIP 2 ) de linositol triphosphate (IP 3 ) et du diacylglycérol (DG) LIP 3 provoque une augmentation rapide de la concentration de calcium dans le cytoplasme (à partir du réticulum endoplasmique et du milieu intracellulaire)

15 Laccroissement du calcium intracytoplasmique est un élément clé de lactivation

16 Grandes étapes la calmoduline chargée de calcium active la calcineurine (une phosphatase) qui favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF-AT –NF-AT est un facteur transcriptionnel essentiel à la transcription du gène de linterleukine-2

17 Les grandes étapes Le DG active (en présence dune concentration suffisante de calcium) la protéine kinase C (PKC) La protéine kinase C favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF- B

18 Rappel sur NF- b

19 Vue densemble

20 Mécanisme daction de la cyclosporine (CsA) et du FK506

21 Modèle dactivation à deux signaux Un lymphocyte Th naïf ne peut être activé par la seule interaction du TCR avec le complexe peptide-CMH même si cette interaction est de forte affinité –un deuxième signal est nécessaire! –ce signal passe par une molécule membranaire : le CD28

22 Modèle dactivation à deux signaux Signal 1 + signal 2 activation Signal 1 sans signal 2 pas dactivation –état réfractaire à une stimulation ultérieure même si cette fois les deux signaux sont présents : ANERGIE Signal 2 sans signal 1 : neutre, aucun effet

23 Transduction du signal 2

24 CD28 : rôle distinct des « stabilisateurs » de linteraction TCR-complexe peptide/CMH

25 Quest-ce qui donne le signal à CD28 (le signal 2)? Les ligands de CD28 se trouvent uniquement sur les cellules présentatrices dantigène (professionnelles) –macrophages –cellules dendritiques –lymphocytes B

26 CD28 et ses ligands (molécules B7)

27 Rôle du système dactivation à deux signaux : éviter les phénomènes autoimmunitaires

28 Toutes les cellules présentatrices dantigène ne sont pas égales

29 Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices dantigène les plus efficaces pour activer les lymphocytes Th naïfs (du moins pour la génération dune réponse de type Th1)

30 Nouveaux immunosuppresseurs « sélectifs » Les agents comme la cyclosporine A bloquent le signal 1 (provenant du TCR) –immunosuppression globale (risque dinfections) –nécessité de maintenir le traitement à vie En bloquant le signal 2 sans toucher au signal 1, on induit sélectivement et durablement lanergie des cellules qui viennent de recevoir un signal 1 (dans le cadre dun rejet de greffe ou dune maladie autoimmunitaire)

31 Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs Un bon moyen dinduire une anergie sélective est également de bloquer la prolifération des cellules qui ont reçu une activation normale

32 Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs Signal 1 Signal 2 Synthèse dIL-2 Expression du récepteur pour lIL-2 Prolifération Anergie sélective des cellules récemment activées Rapamycine

33 Les cytokines Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de lorganisme Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires Il existe de multiples cytokines différentes Bien quelles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles nont intrinsèquement aucune spécificité antigénique –linterleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

34 Cytokines Contrôle de la spécificité –dans beaucoup de cas, seules les cellules activées possèdent des récepteurs adéquats pour la cytokine considérée exemple : IL-2

35 Cytokines Interleukines –Monokines –Lymphokines Chimiokines –groupe de cytokines de petit poids moléculaire spécifiquement impliquées dans le chémotactisme et lactivation des leukocytes

36 Cytokines Effets –autocrines –paracrines –endocrines

37 Cytokines

38 Sur une base structurelle, quatre famille de cytokines Hématopoïétines –IL-2, IL-4, GM-CSF, C-CSF, IL-7, IL-15,... Tumor necrosis factors Interférons Chimiokines

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40 Les deux grands producteurs de cytokines Le lymphocyte Th –cytokines Th1 : IL-2, IFN- IL-15,,... –cytokines Th2 : (IL-2), IL-4, IL-5, IL-10,... Le macrophage –cytokines des réponses inflammatoires TNF-, IL-1, IL-6, chimiokines –IL-12

41 Interleukine 2 Sécrétée par les lymphocytes Th1 (et dans une moindre mesure par les Th2) –nécessaire à lactivation –soutient la prolifération –soutient les fonctions effectrices Cibles : Th, Tc, NK, B

42 Le récepteur de lIL-2

43 Traitements par IL-2 Prolifération préférentielle des cellules NK et dune faible fraction des lymphocytes T récemment activés via le TCR Immunothérapie du cancer Infection par le VIH

44 Famille du récepteur de lIL-2

45 Chaîne du récepteur de lIL-2 Chaîne commune à plusieurs récepteurs Le déficit génétique de la chaîne provoque un déficit immunitaire combiné sévère : SCID (aussi grave que les déficits de RAG)

46 Interférons Famille de cytokines de structure voisine qui parmi leurs multiples activités ont un effet commun –linhibition de la réplication virale par blocage de la traduction des mRNA viraux

47 Interféron Cest linterféron sécrété par les Th1 –propriété antivirale de tous les interférons –en plus : rôle immunomodulateur activation des Tc, des NK, des macrophages inhibition de la commutation isotypique Ig1 et IgE induite par lIL-4 inhibition globales des réponses Th2 induction de CMH II même sur des cellules non présentatrices dantigènes

48 Autres interférons IFN- et - –produits par de multiples types cellulaires –effet antiviral puissant –pas les propriétés immunomodulatrices Th1 de lIFN- –traitement de certaines infections (par exemple hépatites, sarcome de Kaposi)

49 Cytokines Th2 IL-4 –nécessaire à lactivation et à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes –rôle dans la commutation isotypique en IgG1 et IgE IL-5 –rôle dans la commutation isotypique en IgA –facteur de croissance pour les éosinophiles IL-10 –inhibe les réponses Th1 –induit une sous-expression des CMH classe II

50 Cytokines des macrophages Interleukines 1 : cytokines de linflammation aiguë –chimiotactisme des neutrophiles, des macrophages –induction de molécules dadhésion sur les endothéliums vasculaires –synthèse de protéines de linflammation par le foie –effets centraux : fièvre –induites (notamment) par le LPS

51 Tumor necrosis factors Cytokines de linflammation aiguë (comme lIL-1) et chronique Effet cytotoxique (cellules tumorales) Provoque lamaigrissement associé aux états inflammatoires chroniques (cachectine)

52 Chimiotactisme et adhésion cellulaire Quatre familles de molécules sont impliquées dans ladhésion des cellules immunitaires (adhésion aux cellules endothéliales, adhésion entre cellules immunitaires, etc.) –Sélectines –Molécules de type mucine –Intégrines –Membres de la superfamille des immunoglobulines

53 Sélectines et adressines Rôle des sélectines dans le homing des lymphocytes T vers certains tissus –P.ex. L-sélectine nest exprimée que sur les lymphocytes T naïfs et les aide à rejoindre les ganglions lymphatiques via des adressines spécifiques (les adressines sont des molécules de type mucine) –Il y a dautres sélectines impliquées dans le homing dautres cellules (la sélectine peut être soit sur la cellule immunitaire soit sur lendothélium vasculaire)

54 Sélectines Linteraction de la sélectine avec son ligand est assez lâche et permet uniquement darrêter (voire seulement de ralentir) la cellule immunitaire Ladhésion proprement dit et éventuellement la diapédèse nécessitent lintervention des intégrines

55 Intégrines Les intégrines jouent un rôle fondamental dans ladhésion (aux endothélium mais aussi entre lymphocytes T et cellules présentatrices dantigènes)

56 Intégrines Les intégrines sont des hétérodimères Le type de chaîne détermine la classe de lintégrine Leurs ligands sont des molécules appartenant à la superfamille des immunoglobulines Une intégrine très importante pour ladhésion des cellules immunitaire est LFA-1 (une intégrine de la famille 2)

57 Changement de conformation des intégrines et stabilisation de linteraction

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