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Immunité anti-infectieuse Vaccins. Comprendre quel type de réponse immunitaire reconnaît et contrôle chaque type dagent infectieux…

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1 Immunité anti-infectieuse Vaccins

2 Comprendre quel type de réponse immunitaire reconnaît et contrôle chaque type dagent infectieux…

3 …pour prévoir quel type dinfections opportunistes surviendront dans les altérations sélectives des différents compartiments de limmunité (immunodéficiences)

4 Défenses de barrière Epithelia Escalator muco-ciliaire Acidité gastrique Peptides antibactériens Flores commensales

5 Infections virales Particules virales libres Interaction avec un récepteur cellulaire Infection cellulaire Eventuelle phase de latence Expression de protéines virales par la cellule infectée Synthèse de nouveaux virions et recrutement de nouvelles cellules

6 Intervention précoce : neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants Intervention aux sites dentrée du virus dans lorganisme Rôle importante mais pas exclusif des IgA sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)

7 Anticorps neutralisants Plusieurs types de mécanismes –Antagonisme de récepteurs viraux intervenant dans ladhésion aux épithélias ou aux cellules cibles –Activation du complément et lyse des virions enveloppés –Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose

8 La réponse humorale est généralement inutile lors dune primo-infection virale : le temps nécessaire à lobtention de titres élevés danticorps est trop long

9 … par contre, lobtention dun titre élevé danticorps spécifiques (par exemple IgA) après une première infection ou un vaccin peut être protectrice

10 Les défenses antivirales de seconde ligne Un médiateur soluble de limmunité naturelle : les interférons – et –Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin –Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur dinitiation de la translation (PKR)

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12 Les défenses antivirales de seconde ligne –Dès que les premières cellules sont infectées, seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires : les lymphocytes T CD4 + de type Th1, peuvent contrôler linfection virale Toute cellule infectée exprime des peptides viraux présentés par des molécules CMH de classe I La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà synthétisés à laction neutralisante des anticorps

13 Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent quaprès 10 jours

14 Mécanismes déchappement des virus Antagonisme des effets des interférons- et - –Virus de lhépatite C : protéine qui inhibe la PKR Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH –Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)

15 Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

16 Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex) inhibition de lexpression des molécules CMH de classe I (CMV) Inhibition de lexpression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

17 La parade à la perte dexpression des molécules CMH I par les cellules infectées : Les cellules natural killer (NK)

18 Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

19 Cinétique de la réponse NK

20 Mécanismes déchappement des virus Antagonisme des effets des interférons- et - Antagonisme de la présentation des peptides viraux Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH) –« Cest toujours comme la première fois » Induction dune synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques –V IL-10 (EBV)

21 Un exemple : le virus influenza

22 Influenza Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules dacide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de lhôte Lors dune réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) danticorps dirigés contre HA

23 Mais variations antigéniques majeures dinfluenza! Deux types de variations –Antigenic drift (dérive antigénique) Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de lHA –Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence –Antigenic shift (changement antigénique) Modification totale et subite des déterminants –Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

24 Drift et shift

25 Infections virales Primaires : rôle essentiel de limmunité à médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un terme à linfection Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants Persistantes : rôle essentiel de limmunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de réplication virale (virus de la famille herpès, HIV,…)

26 Infections bactériennes Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à lintérieur des cellules

27 Infections par des bactéries extracellulaires Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages) Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

28 Infections par des bactéries extracellulaires Rôle fondamental des anticorps –Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4 + auxiliaires qui permettent leur commutation isotypique et leur maturation daffinité (Th2)

29 Anticorps et bactéries extracellulaires p.ex. diphtérie, tétanos

30 Anticorps et bactéries extracellulaires Essentiellement bactéries Gram-

31 Anticorps et bactéries extracellulaires Lopsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque )

32 Bactéries intracellulaires Exemple : mycobactéries (tuberculose) Peu defficacité des anticorps Importance de limmunité à médiation cellulaire Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les BK que sil y a eu exposition à linterféron-

33 Mycobacterium tuberculosis

34 Les souris IFN- KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué) Il y a beaucoup dIL-12 dans le liquide pleural des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

35 Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une tuberculose

36 Parasitoses Infection chronique par certains vers : développement dune réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène dADCC contre le parasite) Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

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38 Généralement la réponse de type Th2 permet de contrôler linfection mais pas déradiquer le parasite : une forte réponse de type Th1 est requise

39 Autre exemple de polarisation Th1/Th2 dans une réponse anti- parasitaire : la leishmaniose

40 Leishmania Protozoaire qui infecte les macrophages Infection expérimentale –Souris C57BL résistantes à linfection grâce au développement dune forte réponse de type Th1 (particulièrement IFN-g) –Souris BALB/C développement de hauts titres danticorps et décès de lanimal : réponse de type Th2 inutile qui inhibe le développement de la réponse Th1

41 Pour de nombreux microorganismes intracellulaires et pour certains vers, favoriser le développement dune réponse de type Th2 est peut-être une stratégie pour échapper à la réponse immunitaire

42 Vaccination Vaccination = immunisation active Ne pas confondre immunisation active et immunisation passive (transfert danticorps dun individu à un autre)

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45 Vaccins Assurer le développement dune mémoire immunitaire durable Mémoire –Plus grande fréquence de cellules répondeuses –Réponse intrinsèquement plus efficace B : sécrétion danticorps de forte affinité T : différenciation plus rapide en lymphocytes T cytotoxiques (mémoire Th1+mémoire CD8 cytotoxique)

46 Plusieurs types de vaccins Microorganisme entier –Tué –Vivant atténué Macromolécule (protéine ou polysaccharide) –Purifiée –Synthétique

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49 Les vaccins vivants atténués sont généralement plus efficaces que les vaccins tués (surtout pour stimuler une réponse de type Th1)

50 …mais ils peuvent être dangereux (récupération dun phénotype virulent, immunodépression de lhôte)

51 Les vaccins particulaires Généralement mieux tolérés que les vaccins constitués par des microorganismes entiers (vivants ou tués) Une macromolécule donnée, antigénique pour les lymphocytes B ne fournira pas nécessairement de bons peptides antigéniques pour les lymphocytes T –Pas daide adéquate de la réponse humorale –Pas de réponse à médiation cellulaire

52 Vaccins polysaccharidiques Certains polysaccharides ont une telle affinité pour le BCR quils peuvent activer le lymphocyte B en labsence daide des lymphocytes T : on parle dantigènes thymo-indépendants –Indépendance totale : T-indépendants de type I –Besoin dune certaine aide non spécifique : T- indépendants de type II

53 Réponse humorale contre antigènes thymo-indépendants Immunopoïèse absente ou de mauvaise qualité IgM mais peu dautres sous-classes Pas de maturation daffinité Pas de mémoire

54 Lors dune infection Lantigène polysaccharidique est en étroite connexion avec des protéines de lagent infectieux, des lymphocytes T CD4+ seront donc stimulés simultanément et à proximité des lymphocytes B activés par le polysaccharide Cette activation simultanée des CD4 permet une certaine immunopoïèse

55 Vaccin purement polysaccharidique Pas daide des lymphocytes T CD4 IgM mais pas dautres sous-classes Pas de mémoire –Intérêt à conjuguer le polysaccharide avec une protéine pour recruter une aide indirecte des lymphocytes T CD4

56 Les vaccins polysaccharidiques : application pratique du rôle des lymphocytes T CD4 dans limmunopoïèse

57 Vaccins recombinants Plus sûr que la purification Moins deffets secondaires Plus facile à produire Pas plus efficaces que les vaccins particulaires purifiés Réponses Th1 difficiles à induire Parfois problèmes dépitopes conformationnels pour réponses humorales

58 Vaccins multivalents

59 Comment favoriser le développement dune bonne réponse à médiation cellulaire?

60 Favoriser la présentation de lantigène par les cellules dendritiques (ou des macrophages activés) et créer localement un climat cytokinique de type Th1

61 Effet de certains adjuvants Adjuvant : préparation qui administrée en même temps quun antigène, accroît la réponse immunitaire à ce dernier

62 Adjuvants Deux types de propriétés –Physicochimiques : augmentent la dispersion de lantigène et retardent sa dégradation Sels minéraux (hydroxyde dalumine), substances tensio-actives (huileuses) –Immunostimulantes Produits de parois microbiennes qui vont stimuler les récepteurs de limmunité naturelle sur les cellules présentatrices dantigènes

63 Adjuvant de Freund –Incomplet (IFA) : agent émulsionnant –Complet (CFA) : agent émulsionnant +glycolipides extraits de Mycobacterium tuberculosis

64 Pour faire une bonne réponse à médiation cellulaire avec lymphocytes T cytotoxiques Il faut des lymphocytes T CD4 de type Th1 Mais il faut aussi initier la réponse des lymphocytes T cytotoxiques en leur présentant leur antigène sur des molécules CMH I

65 La présentation des antigènes vaccinaux par des molécules CMH I est impossible avec des vaccins tués ou particulaires

66 Trois solutions possibles Vecteurs viraux recombinants Liposomes, ISCOMS Vaccins DNA

67 Vecteurs viraux recombinants

68 Liposomes, ISCOMs

69 Liposomes, Iscoms

70 Une perspective très prometteuse: les vaccins DNA Induction très efficace des réponses Th1 et Th2 Réponse plus durable Pas de problèmes conformationnels Administration plus facile

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