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Synthèse des éléments dimmunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato » Problèmes 1-4.

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1 Synthèse des éléments dimmunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato » Problèmes 1-4

2 Problème 1 Néphrite lupique –Deux concepts « emboîtés » Rupture de tolérance (à des antigènes du soi) Hypersensibilité de type III (dépôt de complexes immuns)

3 Tolérance Quil sagisse de lymphocytes T ou de lymphocytes B lautoréactivité existe chez tous les individus –Mais généralement cette autoréactivité nentraîne pas dhypersensibilité

4 Comment ces lymphocytes T et B autoréactifs peuvent-ils survivre dans lorganisme sans quune maladie autoimmunitaire ne survienne?

5 Comment assurer la tolérance au soi des lymphocytes T et B autoréactifs? Faire en sorte quils ne rencontrent pas leur antigène –Rôle des « barrières » anatomiques, histologiques, cellulaires et moléculaires : cacher des antigènes « cryptiques » Les forcer à « contextualiser » la reconnaissance de leur antigène –Le même peptide peut donner deux réactions très différentes selon le contexte dans lequel il est présenté –Systèmes dactivation à deux signaux et rôle des cellules présentatrices dantigènes

6 Donc quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance? Quand il y a des ruptures de « barrière » avec révélation dantigènes « cryptiques » –Rupture de barrière anatomique ou histologique : inflammation locale quelle quen soit la cause –Rupture de barrière cellulaire Destruction cellulaire massive Exposition chronique à des déterminants antigéniques présents à la surface de cellules apoptotiques –Trop dapoptose, apoptose anormale, élimination anormalement lente des cellules apoptotiques –Rupture de barrière moléculaire Révélation de déterminants antigéniques mineurs (modifications chimiques, apprêtement différent, clivage enzymatique, etc.)

7 Quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance? Quand le processus de contextualisation est perturbé –Perception de signaux de danger par les cellules présentatrices dantigène Infection, nécrose tissulaire –Dautant plus sil y a mimétisme moléculaire entre un peptide microbien et un peptide du soi infection –Activation polyclonale des T par un superantigène Infection

8 Tout le monde fait-il des ruptures de tolérance : non? Grand polymorphisme des gènes impliqués dans tous les processus que lon vient de considérer Beaucoup de ces gènes sont dans la région centrale du CMH (mais pas tous) Il faut souvent la conjonction de plusieurs facteurs génétiques et de plusieurs facteurs épigénétiques pour que la maladie se déclenche

9 Lupus érythémateux Exemple dimmunité dirigée contre des déterminants cryptiques présents dans les noyaux –Rupture B et rupture T –Mécanismes génétiques inconnus Élimination trop lente des cellules apoptotiques? Anomalies intrinsèques du processus apoptotique (y compris des dégradations protéiques qui laccompagnent) –Facteurs denvironnement : soleil, médicaments,…

10 Les différents tests de lautoimmunité antinucléaire Immunofluorescence ELISA –Antigènes extractibles –DNA –Histones, nucléosomes

11 Anticorps antinucléaires

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14 Immunofluorescence Hep-2 homogène –Chromatine (DNA, histones, nucléosomes) Membranaire –Régulière (lamines) –Irrégulières (pores nucléaires) moucheté –Gros grains (matrice) –Grains moyens (RNP, Smith) –Grains fins isolés (SSa) –Grains fins denses (SSB, SCl70, etc.) ponctués Nucléolaire (homogène, granulaire, etc.) appareil mitotique Cytoplasmique

15 Il y a des milliers de déterminants antigéniques dans un noyau La reconnaissance de tous ces déterminants antigéniques na pas le même degré de gravité, ni le même degré dassociation à une maladie –La présence danticorps IgG anti-DNA est souvent associée au lupus –La présence dun anticorps antinucléaire (sans spécifier lequel) est beaucoup plus banale

16 Anticorps antiphospholipides Les anticorps antiphospholipides sont des IgG ou des IgM capables de se lier aux phospholipides, aux acides nucléiques et aux glycosaminoglycans (polyspécificité) Il y en a plusieurs types –« anticoagulant lupique » –« anticardiolipine » –Il y en a dautres…

17 Antiphospholipides Ils apparaissent soit en association avec dautres maladies autoimmunitaires (par exemple lupus), soit comme seule manifestation clinique de la rupture de tolérance –Ex. infection (Syphilis, VIH), médicament (chlorpromazine)

18 Antiphospholipides Pourquoi sont-ils pathogènes?

19 Antiphospholipides Les antiphospholipides pathogènes se lient en fait à une glycoprotéine (b2-glycoprotéine I) qui se lie aux phospholipides des facteurs de coagulation mais aussi présents à la surface cellulaire In vitro, petit effet anticoagulant In vivo, puissante activation des cellules endothéliales et des plaquettes : effet thrombotique

20 Hypersensibilité de type III Survient avec antigènes solubles qui forment des complexes avec des anticorps (complexes immuns) Des complexes immuns sont formés dans toutes les réponses immunitaires mais leur caractère pathogène dépend de certaines caractéristiques

21 Complexes immuns Caractéristiques associées à la pathogénicité –Taille Les gros complexes activent le complément, sont opsonisés et rapidement éliminés Les petits complexes pénètrent dans les parois vasculaires et activent efficacement les récepteurs Fc des leucocytes (et dautres cellules présentes dans les tissus) –La taille dépend entre autre du rapport anticorps/antigène (les anticorps sont souvent plus gros que les antigènes)

22 Phénomène dArthus Les souris déficientes en Fc RIII (mastocytes) ne font pas de phénomène dArthus

23 Maladie sérique

24 Quand rencontre-t-on des phénomènes dhypersensibilité de type III? Administration dune grande quantité dun antigène (exemple maladie sérique) Infection chronique avec libération continue de lantigène (p.ex. hépatite C, endocardite subaiguë) Maladie autoimmunitaire (p.ex. lupus) –Favorisée par déficit de clairance des complexes –Phénomène dantigènes plantés

25 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

26 Phénomènes de type I Hypersensibilité immédiate –Liée aux IgE –Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à linteraction avec lantigène (allergène) –Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

27 IgE, mastocytes et réactions dhypersensibilité de type I

28 Pourquoi synthétise-t-on des IgE? Rôle essentiel de linterleukine 4 et des lymphocytes T CD4 + qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2 Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

29 Influence des cytokines Th1 (IFN- ) et Th2 sur la sécrétion dIgE

30 Quest-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 dun lymphocyte T CD4 naïf? La nature et la maturité de la cellule présentatrice dantigène –Cellules dendritiques : Th1 –Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures : Th2 Le climat cytokinique lors de la réponse –Climat cytokinique Th1 : Th1 –Climat cytokinique Th2 : Th2

31 La dégranulation Médiateurs primaires –Ils sont préformés donc réponse immédiate Médiateurs secondaires –Ils doivent être synthétisés donc réponse retardée

32 Les médiateurs des réactions de type I

33 Histamine Constituant majeur des granules (10%) Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs –H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue –H2 : stimulation sécrétion acide par lestomac –H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

34 Leukotriènes et prostaglandines Mêmes types deffets que histamine (notamment PGD 2 ) –plus tardifs –plus prolongés –beaucoup plus puissants que ceux de lhistamine

35 Cytokines et chimiokines Rôle direct : par exemple TNF- des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives –Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles –IL-8 : recrutement des polynucléaires –IL-4 : diffusion de la réponse Th2

36 Les deux phases des phénomènes dhypersensibilité de type I 1. Réponse immédiate liée à la libération dhistamine 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

37 Exemple de phénomènes de type I Dermatite atopique Rhinite pollinique Asthme Choc anaphylactique

38 Diagnostic des phénomènes de type I Dosage des IgE totales Dosage des IgE spécifiques (RAST) Tests cutanés

39 RAST

40 Tests cutanés

41 Traitement des phénomènes de type I Bloquer la dégranulation Bloquer lactivité des médiateurs –Antihistaminiques –antileukotriènes Limiter la synthèse dIgE –Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse Th2 (injections systémiques de lallergène : désensibilisation) –Soit en agissant sur la voie de lIL-4 Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires –Corticoïdes –Anti-IL-5

42

43 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

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45 Pourquoi certains individus développent- ils plus de phénomènes dhypersensibilité immédiate?

46 Quest-ce qui rend un individu atopique? Histoire familiale fréquente –loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM-CSF –loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne b du récepteur de haute affinité pour les IgE

47 Lymphocytes Th1 et Th2

48 Régulation Cytokines –Rôle fondamental de lIL-4 à plusieurs niveaux synthèse dIgE différenciation des mastocytes Diffusion de la réponse Th2 –IL-5 maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive) –IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

49 IL-4 et IgE

50 IFN-g et IgE

51 RAST (quantification des IgE spécifiques)

52 Réactions de type II Ce type dhypersensibilité sobserve quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple) Destruction directe de cellules par des anticorps –soit via une activation du complément –soit par opsonisation

53 Exemple de réaction de type II : les réactions transfusionnelles

54 Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO Liée à des anticorps « naturels » (voir cours sur la tolérance) : IgM réaction immédiate due aux IgM activation du complément hémolyse massive toxicité liée à lhémoglobine libre

55 Maladie hémolytique du nouveau- né

56 Anémie hémolytique liée à des médicaments Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge. Déventuels anticorps dirigés contre le médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie

57 Maladies autoimmunitaires Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires dIgG et de C3b)

58 La maladie de Goodpasture Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon La fixation de lanticorps sur lantigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et poumon)

59 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

60 Phénomènes de type III Liés à la formation de complexes immuns Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques

61 Phénomènes de type III Formation des complexes dans les tissus –phénomène de type III localisé Formation dans le sang –dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau

62 Maladie sérique

63 Symptômes –Fièvre –Eruption –Adénopathies –Arthrite –Glomérulonéphrite

64 Phénomènes de type III localisés Phénomène dArthus

65 Phénomènes de type III localisés Phénomène dArthus Implications cliniques –certains types datteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans lair inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

66 Phénomènes de type III Parfois postinfectieux –glomérulonéphrite postinfectieuses (certains streptocoques) –hépatites –mononucléose –malaria –...

67 Phénomènes de type III Parfois médicamenteux –les réactions médicamenteuses peuvent impliquer plusieurs types dhypersensibilité! Parfois autoimmuns –Lupus érythémateux complexe danticorps anti-DNA et de DNA qui se déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.

68 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

69 Phénomènes de type IV Aussi DTH : delayed type hypersensitivity Hypersensibilité retardée Implication de limmunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés Si ce recrutement devient chronique : formation dun granulome

70 Phénomènes de type IV le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III) la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

71 Phénomènes de type IV interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses –ex. granulomes tuberculeux interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires

72 Phénomènes de type IV Diabète de type I

73 Autoimmunité Interaction dun immunorécepteur (TCR, BCR ou immunoglobuline) avec un déterminant antigénique du soi Cette interaction naboutit pas toujours à une activation du système immunitaire –Existence de mécanismes de contrôle

74 Hypersensibilité –Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité! Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité) Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations dhypersensibilité se développent

75 Autoimmunité et maladie autoimmunitaire Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps divers chez des individus asymptomatiques –Cela ne suffit pas pour développer une maladie!

76 Autoimmunité Développement dune réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soi –Dans cette définition, on ne spécifie pas que cest lautoantigène lui-même qui a dû induire la réponse : il est donc possible quun agent infectieux initie une réponse dont les produits pourront interagir avec des éléments du soi.

77 Tolérance Pour que tout se passe bien, le système immunitaire immunitaire doit être tolérant –Au soi –Au non-soi « non hostile » Environnement Alimentation Fœtus Médicaments … organes transplantés?

78 La tolérance sétablit à deux niveaux

79 Sospedra et al. 1998

80 Baldwin et al % délimination des thymocytes autoréactifs Affinité de la liaison à lautoantigène Affinité et élimination intrathymique

81 La sélection négative arrête les TCR qui ont une forte affinité pour les peptides du soi Elle en laisse toutefois passer certains Les lymphocytes T qui les portent survivent en périphérie en tolérant les peptides du soi Les mécanismes de la tolérance sont nombreux et mal compris Les lymphocytes T peuvent être tolérants au soi mais aussi à des peptides du non soi

82 Comment maintenir la tolérance périphérique? Soit empêcher linteraction entre déterminant antigénique du soi et immunorécepteurs Soit autoriser cette interaction mais faire en sorte quelle nentraîne pas dactivation, de réponse immunitaire au sens propre du terme

83 Un exemple de « rupture de barrière » : la sclérose en plaques Tous les individus sains possèdent des lymphocytes dirigés contre la protéine basique de la myéline

84 La Sclérose en Plaques maladie démyélinisante du système nerveux central touchant principalement les jeunes adultes évolution par poussées de qq jours à qq semaines entrecoupées de phase de rémission partielle ou totale plaques de destruction de la myéline avec une disparition locale des oligodendrocytes

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86 Mais tous les individus ne font pas de SEP Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les molécules dadhésion qui leur permettraient dentrer dans le SNC La maladie peut apparaître si quelque chose induit lactivation périphérique de ces lymphocytes naïfs autoréactifs

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88 Les déterminants antigéniques du soi peuvent aussi « se cacher » dans les cellules

89 Permettre linteraction mais empêcher lactivation

90 Un exemple : la « Tolérance Orale »

91 Souris transgéniques TCR-ova Prolifération in vitro en réponse à lovalbumine Chen et al. 1995

92 Les antigènes présentés par voie orale sont souvent tolérés (notamment les antigènes de lalimentation)

93 Ce phénomène est-il lié à une carence en cellules dendritiques dans la lamina propria de lintestin?

94 Non! Expansion de la population de cellules dendritiques de la lamina propria Amplification marquée de la tolérance orale! Activation des cellules dendritiques de lintestin avec toxine du choléra ou IL-1 Abolition de la tolérance orale Viney et al Williamson et al. 1999

95 Rôle des corécepteurs dans lactivation lymphocytaire CD80/CD86

96 Que fait lactivation des cellules dendritiques? Williamson et al Les ligands de CD28=les pourvoyeurs du 2 ème signal

97 TCR CD4 Perception du signal 1 Pas de perception du signal 2 Pas dactivation Anergie Tolérance CD28 CD80 ou CD86 CD28 TCR CD4 CD80 ou CD86 Activation (prolifération, différenciation)

98 La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance Faible niveau dexpression de CD80/CD86 (comme dans la lamina propria normale) carence du second signal tolérance Haut niveau dexpression de CD80/CD86 second signal puissant pas de tolérance

99 La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance

100 Tout signal de danger (infection, nécrose cellulaire) modifie létat dactivation de la cellule dendritique et peut entraîner la rupture de la tolérance

101 Réponse immunitaire dirigée contre le non-soi Réponse autoimmunitaire Hypersensibilité (I, II, III, IV, …) Inflammation Lésion dorgane, maladie PAMP ou stimuli non immunitaires Régulation inadéquate des réponses

102 Hypersensibilité et inflammation, les bras armés dun phénomène autoimmunitaire qui tourne mal et devient une maladie

103 Relations hôte-agent infectieux Elles sont fondamentalement différentes selon le type dagent infectieux considéré Elles sont basées sur la reconnaissance dantigènes et de PAMP Elles diffèrent fondamentalement –selon que lagent infectieux est principalement intracellulaire ou extracellulaire –Est facile à phagocyter et à tuer ou non

104 Intracellulaire ou extracellulaire Limmunité humorale et les phagocytes sont désarmés face aux germes qui se cachent dans les cellules –Seul système pour identifier les cellules infectées : la présentation de peptides microbiens via les CMH Rôle des lymphocytes Th1

105 Facile à phagocyter et à tuer ou non Facile à phagocyter et à tuer –Peu dintervention de limmunité adaptative Difficile –Rôle essentiel de limmunité adaptative Immunoglobulines Activation de certains mécanismes de bactéricidie par les cytokines Th1

106 Inflammation Ensemble de phénomènes de défense contre une agression (traumatique, infection,…) pouvant se manifester par divers signes (rougeur, chaleur, douleur)

107 Inflammation La réponse inflammatoire fait toujours intervenir des éléments cellulaires ou non cellulaires de limmunité naturelle Dautres systèmes non immunitaires au sens propre du terme interviennent aussi (cascades enzymatiques de la coagulation et de la fibrinolyse par exemple) –Immunitaire : reconnaissance dun agresseur –Non immunitaire : reconnaissance de lagression

108 Inflammation Linflammation peut-être initiée par un phénomène immunitaire mais pas toujours Une réponse de limmunité adaptative peut, en cas dhypersensibilité, initier un phénomène inflammatoire Linflammation implique toujours la migration de cellules de limmunité naturelle au sein du tissu agressé

109 Antigène hostile ou non PAMPImmunité naturelle Immunité adaptative Inflammation Agression non infectieuse Systèmes non immunitaires (coagulation etc.)

110 Organisation générale Le tuteur nest pas là pour donner cours Je suis disponible pour répondre à toutes les questions après chaque problème 90% des données sont dans le Kuby


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