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Le transplanté rénal aux urgences Interactions avec le néphrologue 22/10/2011 Dr Broeders E. N. Néphrologie et transplantation

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Présentation au sujet: "Le transplanté rénal aux urgences Interactions avec le néphrologue 22/10/2011 Dr Broeders E. N. Néphrologie et transplantation"— Transcription de la présentation:

1 Le transplanté rénal aux urgences Interactions avec le néphrologue 22/10/2011 Dr Broeders E. N. Néphrologie et transplantation 1 – Longévité et fonction de la greffe rénale 2 - Traitements immunosuppresseurs 3 - Surveillance du greffé rénal 4 - Complications de limmunosuppression

2

3 Hopital Erasme

4 Cecka, Clinical Transplants, 2004 HD Survie du greffon: 1) Limitée dans le temps 2) Donneurs vivants > donneurs décédés 2) Donneurs vivants > donneurs décédés 3) Standard criteria > Expanded criteria (décédés) 3) Standard criteria > Expanded criteria (décédés) Survie du greffonSurvie du patient DV DC-S DC-E

5 Survie moyenne: 75% à 5 ans Opelz, Transplantation 2007;84: 137–143 Compatibilités en HLA: « matching » 1 mismatch en HLA A

6 Efficacité des techniques: Equivalent DFG ml/min Deux reins normaux :120 - HD (4x4 h/sem) : DP (4x2 l/jour) : Tx rénale:50-60 Rôles du reinInsuffisance rénale Rôles du rein Insuffisance rénale élimination des déchetsaccumulation de toxiques balance H2O / ionsHTA, oedèmes, acidose, hyper K balance H2O / ions HTA, oedèmes, acidose, hyper K fonctions endocrinesanémie, maladie osseuse fonctions endocrines anémie, maladie osseuse Comparaison HD - DP - TP

7 La greffe rénale Principes immunologiques du rejet dallogreffe Traitements immunosuppresseurs Effets secondaires Le suivi du patient transplanté Les complications de la greffe

8 Phénomène du rejet dallo-greffe: Activation du Lymphocyte T IL 2, IL 2-R, TNF,etc IL 2 CD3 TCR HLA Cellule présentatrice dantigène Calcineurine CD 4/8 CD 28 B7

9 Phénomène du rejet dallo-greffe: Activation du Lymphocyte T TNF, IL 2-R, IL 2, etc IL 2 CD3 TCR HLA Cellule présentatrice dantigène Calcineurine CD 4/8 CD 28 B7 IL2- R 1 2 3

10 Associations d immunosuppresseurs CsA / TRL purine AZA MPA SRL / EVRL IL2,TNF,etc IL2 CD3 TCR (OKT3) / ATG Lymphocyte T Anti- IL2R CD28 BELATACEPT

11 Immunosuppression en Transplantation Rénale Immunosuppression en Transplantation Rénale Classedepuis 1985après 1995 Inhibent lactivation - Ac anti-lymph-T (OKT3) / ATG anti-IL2R - Inhib.CalcineurineCyclosporine (CsA) Tacrolimus ( TRL ) Inhibent la prolifération - Anti-purines Azathioprine (AZA)Mycophenolate - Inhib. mTORSirolimus ( SRL ) ….Everolimus CorticostéroidesMPDS idem

12 AZA Pred CsA AZA Pred ( anti-L) Anti-IL2R /ATG TRL/CsA MPA Pred >80% 50% 10% Moins de rejets en transplantation rénale TRL CsA-Néoral MPA Pred ( anti-L) 30%

13 Appellation des immunosuppresseurs Molécule Methylprednisolone Azathioprine Cyclosporine Tacrolimus (FK506) Mycophenolate mofetil Acide mycophenolique Sirolimus (SRL) Everolimus (EVL) Anti-IL-2 récepteur basiliximab daclizumab Anticorps anti-lymphocytaire (anti-thymocyte globulin) Nom commercial Medrol Imuran Neoral Prograft Cellcept (MMF) Myfortic (MPA) Rapamune Certican Anti-IL2R simulect zenapax ATG

14 Immunosuppresseurs et profils de toxicité inhib m-TORinhib-Calcineurine Anti-prolif. Ster MPASRL/EVL

15 Effets de la CYCLOSPORINE sur la circulation glomérulaire chez le RAT Vasoconstricted arteriole (arrow) after 14 days of oral cyclosporine therapy Control 1. English et al. Transplantation 1987; 44:

16 Immunosuppression initiale: stratification selon le risque immunologique Haut risque de rejet si 3ème-4ème greffe rénale Présence dAcs anti-HLA 5 ou 6 incompatiblités HLA ATG + Tacrolimus + MPA + stéroides Faible risque dans les autres cas (attention: âge - ethnie) Anti-IL2R + Tacrolimus + MPA + stéroides

17 Traitement immunosuppresseur = balance IS de maintenance: objectif: arrêt des steroides à 6 mois Si bonne fonction du greffon Si tolérance aux autres traitements bi- thérapie Sinon, tri-thérapie à + faibles doses Excessif Insuffisant - effets secondaires spécifiques - risque de rejet aigu ( et/ou chronique) - toxicité sur le greffon (CNI) - infections et cancers traitement de maintenance à vie

18 Le greffé rénal aux urgences: Symptomes 1.Douleur du site de greffe obstruction urinaire (sténose urétérale, lymphocoele) infection, éventration (lithiase : rare) 2.Fièvre, Infections (évolution très rapide chez le greffé) Prélèvements: bactériologiques hautement souhaitables EMU + tigette Hospitalisation si gravité ou doute 3.IRA non-spécifique de TX: - pré-rénal, ex: désH 2 O - rénal, ex: nécrose tubulaire, toxique, inf ection - post-rénal, (obstructif) spécifique de Tx

19 Dysfonction rénale du greffon 1) Causes non spécifiques (pré-rénal, rénal, post-rénal) penser à toxicité par non-adaptations de doses médicamenteuses à la fonction rénale ? AINS: contre-indiqués IEC – Sartans: ATTENTION 2) Causes spécifiques de la greffe A - toxicité des ICN (inhibiteurs de la calcineurine), - mesurer le taux sanguin : excessif ? Penser à - erreur du patient - mauvaise compréhension des doses prescrites? - Interactions médicamenteuses ? B - Rejet aigu - mesurer le taux sanguin de CNI : insuffisant? Penser à - erreur du patient? - manque de compliance ?

20 Diagnostic du rejet aigu Signes biologiques = précoces urée, créatinine ( 20%) tigette urinaire: présence de protéines et de sang Signes cliniques = tardifs Oligurie inflammation (gonflement)

21 Diagnostic de rejet aigu = anatomo-pathologique Echo-doppler greffon rénal: - Taille du greffon - Index de résistance exclure une hydronéphrose avant de biopsier Biopsie sous Echo < 24 heures Obtenir le taux de plaquettes et les tests de coagulation microscopie optique immuno-fluorescencence (marquage au C4d)

22 Monitorage des immunosuppresseurs Intérêt: marge thérapeutique étroite (efficacité / toxicité) pharmacocinetique variable mesure de la compliance Détecter les interactions médicamenteuses Aider au diagnostique de la dysfonction rénale TOUJOURS DEMANDER UN DOSAGE EN VALLEE

23 Immunosuppresseurs: Taux cibles Bonne corrélation taux en vallée / exposition de 24h Prograft®: Tacrolimus (FK506)7-10 ng/ml Rapamune®: Sirolimus (SRL) Certican®:Everolimus (EVRL)6-10 ng/ml Faible corrélation taux en vallée exposition de 24h Neoral®Cyclosporine A (CsA)C0 150 ng/ml C2 800 Cellcept®Mycophenolate Mofetil Myfortic® Acide mycophenolique (MPA) AUC mg.h/l

24 Dangers de certaines associations thérapeutiques ImmunosuppresseursAutres Inducteurs du cyt P450 3A4 rifampicine Inhibiteurs de la calcineurine phénitoïne-carbamazepine Neoral® / Prograft® anti-rétroviraux risque de rejet (taux bas) Inhibiteurs du mTOR Rapamune® / Certican ® Inhibiteurs du cyt P450 3A4 Azolés: ( Diflucan ®) Elimination par le cyt P450 Macrolides: Erythromycine Clarythro- ( Biclar ®) risque de toxicité (IRA de greffe) Attentions aux anti-rétroviraux: certains sont inducteurs, dautres, inhibiteurs du P450 3A4

25 Contre-indication absolue: association Azathioprine (Imuran®) – Allopurinol (Zyloric®) Myélotoxicité Whright, S et all.Gut 2004 ; 53 :

26 Causes de décès après transplantation rénale UNOS Erasme cardio-vasculaire 42.3% 20% 2. infection 17.6% 26.5% 3. cancer 9.2% 25.5% 4. Inconnus 16.8%19% 5. Autres 14.1% 9% Kidney International (2000) 57, 307–313

27 Les patients transplantés rénaux décèdent plus jeunes de pathologie cardiovasculaire que la population génerale Mortalité Annuelle (%) population generale Population de Transplantés rénaux Age (ans) Foley R, Am J Kidn Dis 1998

28 Complications Infectieuses après greffe rénale 1er mois: Infections nosocomiales: plaies, sondes, cathéthers… Mois 1 à 6: Infections opportunistes Virales: HSV,VZV,CMV,(EBV) Bactéries préventions Champignons: Aspergillus, Pneumocystis Parasites: toxoplasmose Au delà de 6 mois: - infections communautaires - infection opportunistes

29 Infections virales opportunistes Cytomegalovirus (CMV) Symptomes: - leucopénie, - hépatite, - atteinte digestive - infection du greffon - Prévention (3-6 mois post-greffe) Valgancyclovir: Valcyte ® -Traitement: Gancyclovir IV: Cymevene® Valgancyclovir: Valcyte ® (non remboursé)

30 Risque cumulatif de cancer après greffe rénale Chapman J R, Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i1-i3

31 Carcinome basocellulaireCarcinome spinocellulaire Sarcome de kaposi Mélanomes

32 Neoplasies en transplantation rénale. 1 EBV HPV Liver: X 6 ( HCV, HBV) HPV Morath, J Am Soc Nephrol 15: 1582–1588, 2004 X 2 - 3X 10

33 Risk of skin cancer in sirolimus-treated renal transplant recipients in whom ciclosporin is withdrawn compared with those who continue ciclosporin treatment Gutiérrez-Dalmau Á, Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i11-i16

34 1) MPA (ou AZA) + PDS + CsA versusSRL 1) MPA (ou AZA) + PDS + CsA versusSRL Cancer cutané 1,3 %0 % Cancer cutané 1,3 %0 % Cancer (total) 5 % 0 % Cancer (total) 5 % 0 % 2) CsA + PDS +placébo vs AZA vs SRL (2mg/j) ou (5mg/j) 2) CsA + PDS +placébo vs AZA vs SRL (2mg/j) ou (5mg/j) Cancer cutané6,9 % 4,3 % 2 % 2,8% Cancer cutané6,9 % 4,3 % 2 % 2,8% (vs placébo: p<0,01 <0,05) (vs placébo: p<0,01 <0,05) 3) SRL + PDS+CsAvsarrêt CsA (3 mois) 3) SRL + PDS+CsAvsarrêt CsA (3 mois) Cancer (total)9,8 %4,2 % (p< 0,05) Cancer (total)9,8 %4,2 % (p< 0,05) Revue de 7 études prospectives randomisées multicentriques à 2 ans: 1295 pts Mathew et all Clin Transplant 2004; 18: Moins de cancers avec les Inhibiteurs du mTOR (SRL-EVRL)

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36

37 Importance de la compatibilité en HLA

38 Effets IIaires de la Rapamycine Hyperlipémie Hyperlipémie Thrombocytopénie, leucopénie, anémie Thrombocytopénie, leucopénie, anémie Pneumopathie Pneumopathie Protéinurie Protéinurie Troubles de la cicatrisation Troubles de la cicatrisation Aphtes Aphtes Oedème, lymphoedème, acné, psoriasis Oedème, lymphoedème, acné, psoriasis Plus fréquents après switch quen prescrition initiale Plus fréquents après switch quen prescrition initiale DOSE-DEPENDANTS DOSE-DEPENDANTS Morellon E, Kreis H. Transplant Proc 2003;35:52S-7S.

39 Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005 Similar results with: CsA alone, + AZA, +MMF If wd 1y If prior acute rejection

40 Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005

41 1/Donneur « décédé » - Mort cérébrale: cessation complète et définitive de l'activité cérébrale, alors que la circulation sanguine persiste - Diagnostic: - 1/Examen neurologique: absence de réponse à la douleur, disparition des réflexes des nerfs crâniens (pupilles fixes par disparition du réflexe photomoteur pupillaire), disparition du réflexe oculo-moteur, du réflexe cornéen, de la ventilation spontanée - 2/ EEG plat (2X à 4h dintervalle) - 3/ doppler transcrânien - 3/ Angiographie cérébrale - Cause de la mort cérébrale: naturelle>accident>suicide (Eurotransplant, 2008) - Maintient des fonctions vitales selon protocoles jusquau prélèvement: hémodynamiquement très instable!

42 2/Donneurs à cœur non battant Classe 1: En arrêt cardiaque avant larrivée à lhôpital 2: Echec de réanimation à lhôpital 3: Arrêt cardiaque imminent (à lhôpital) 4: Arrêt cardiaque chez un donneur déjà en mort cérébrale En 2008: ° 169 donneurs de ce type (classe III>II) au sein dEurotransplant ° 57 greffes rénales en Belgique Bons résultats de survie de greffe

43 Gènes du HLA: Human Leucocyte Antigen antigènes majeurs dhistocompatibilité HLA A et B: antigènes de classe I: à la surface de toutes les cellules HLA DR: antigènes de classe II: à la surface des lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques…

44 ETKAS: ET kidney allocation system Points HLA x 2 et =6 = 11: 66.6 points Pédiatriques 500 points High urgency Points calculés en fonction du deséquilibre entre dons et transplantations par pays. (Max. 200 points) Balance nationale Local=100 p; régional=100 p; national=100 p Localisation 33.3 points par an Temps dattente Points tenant compte fréquence HLA, groupe sanguin et %PRA (max. 100 points) MM Probability 400x [1-( MM A,B,DR/6) (0-400 points) HLA MM Calcul des points Critère

45 Systèmes dallocation des reins par Eurotransplant = structure hiérarchique: 1) Greffes combinées 2) Acceptable Mismatch (MM): >85% PRA. Allocation préférentielle des reins avec combinaison HLA acceptables. 3) 000 (HLA A,B,DR) MM: Si plusieurs receveurs potentiels 4) Allocation selon un système daccumulation de points Urgence, enfants, durée dattente, localisation, rareté gr sanguin et HLA, nombre de MM, balance nationale Eurotransplant Senior Program : Allocation préférentielle des reins de donneurs >65 ans aux receveurs locaux et régionaux >65 ans.

46 Living donor exchange program (LDEP) 1) Incompatibilité ABO. 2) Acs HLA spécifiques du donneur. Couple 1Couple 2


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