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Auto-immunité et maladies auto-immunes Condition normale ou pathologique Condition normale ou pathologique Auto-anticorps: marqueur ou agent pathogène.

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Présentation au sujet: "Auto-immunité et maladies auto-immunes Condition normale ou pathologique Condition normale ou pathologique Auto-anticorps: marqueur ou agent pathogène."— Transcription de la présentation:

1 Auto-immunité et maladies auto-immunes Condition normale ou pathologique Condition normale ou pathologique Auto-anticorps: marqueur ou agent pathogène Auto-anticorps: marqueur ou agent pathogène Réalité clinique mais cause rarement établie Réalité clinique mais cause rarement établie Incertitude physio-pathologique Incertitude physio-pathologique Maladie de lindividu ou due à lenvironnement Maladie de lindividu ou due à lenvironnement Difficulté détude chez lhomme Difficulté détude chez lhomme Limites des modèles animaux Limites des modèles animaux

2 Pathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde

3 Exogenous factors Endogenous factors Mesenchymal cells in residence inside joints Blood-derived mononuclear cells in migration to joints HLA-DR4 Chronic inflammatory reaction Production of proinflammatory factors Bone and cartilage destruction Forest Tick bite Borrelia Pathogenesis of Lyme Arthritis

4 Two diseases with the same cytokines Lyme arthritisRheumatoid arthritis OriginInfectiousAuto-immune GeneticsDR 4 (60%) DR4 subtypes0401, 0404 T cell infiltrationYes, Th1 TCR specificityBorrelia AgHSP Ag CytokinesTNF, IL-1 BacteriaDirect, BorreliaIndirect, HSP TreatmentAntibioticsMethotrexate, anti-TNF

5 Interactions cellulaires et destruction Monocytes C mésenchymateuses Cellules pathogènes Lymphocytes T IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-18 Destruction CytokinesEnzymes IL-12 IL-15

6 Interactions cellulaires et contrôle de la destruction Monocytes Cellulesmésenchymateuses Lymphocytes Th1 pathogènes Lymphocytes Th2 protecteurs IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-1-Ra IL-10 IL-4 Récepteurssolubles IL-18 Destruction Réparation TGF- TGF- Anticorps IL-15 IL-12

7 Pathogénie de la sclérodermie Agent extérieur Infectieux ? Chimique? Facteurs favorisants Génétiques Hormonaux Cellules mononucléees À destination tissulaire Cellules mésenchymateuses À résidence tissulaire Réaction inflammatoire chronique Interactions cellulaires Production de facteurs solubles Synthèse de matrice extra-cellulaire

8 Interactions cellulaires et réparation Monocytes Cellulesmésenchymateuses Lymphocytes Th2 pathogènes IL-10 IL-4 TGF- TGF- Synthèse de matrice Cytokines Facteurs de croissance

9 Interactions cellulaires et contrôle de la fibrose Monocytes Cellulesmésenchymateuses Lymphocytes Th2 pathogènes Lymphocytes Th1 protecteurs IL-17 IFN- IFN- Facteurs de croissance IL-10 IL-4 Récepteurssolubles IL-18 Destruction Fibrose TGF- TGF- Anticorps IL-15 IL-12

10 Cytokines T et maladies TH 1TH 2 IL 2 IL 4IL 10IL 5 IFN Arthrite de Lyme Tuberculose Lèpre Polyarthrite rhumatoïde Sclérose en plaques Crohn Psoriasis Endocrinopathies auto-immunes Maladies allergiques Asthme Sclérodermie Lupus Infection VIH Grossesse INHIBITION IL 13 IL 17

11 Différenciation thymique des lymphocytes T Prothymocytes Cortex: CD4- CD8 - Réarrangement puis CD4+ CD8 + Sélection positive interaction TCR /MHC épithélium thymique Sélection négative interaction TCR/peptide TCR autoréactif Apoptose TCR non fonctionnelApoptose TCR fonctionnelMaturation Medulla: CD 4+ ou CD 8+ Migration vers les organes lymphoïdes secondaires

12 Différenciation thymique des lymphocytes T Prothymocytes Cortex: CD4- CD8 - CD4+ CD8 + TCR + Sélection positive Sélection négative Medulla: CD 4+ ou CD 8+ Migration vers les organes lymphoïdes secondaires

13 Maladies auto-immunes et facteurs liés au soi Génétique :Facteur associé, plus lié au pronostic Génétique :Facteur associé, plus lié au pronostic MHC : DR 3 : Connectivites DR 3 : Connectivites DR2 : SEP DR2 : SEP DR 1, DR 4 et sous- types : PR, diabète Complément : Voie classique et lupus Cytokines : Polymorphismes TNF, IL 1 IL-4, IL-10 Sexe Analyse extensive, pronostic, pharmaco-génomique Hormones: oestrogènes Hormones: oestrogènes

14 The Shared Epitope --QKRAEDRB1* DERAADRB1*0402 RASERRRAADRB1*1001 RASEQRRAADRB1*0102 RASEQRRAADRB1*0101 RASEQRRAADRB1*0405 RASEQRRAADRB1*0404 RASEQKRAADRB1*0401

15 Determination of the shared epitope HLA DRB1 Shared epitope C+ C- 4 QK71 IDE71 E74 QR71 S57 C+(B) B C+ C- 4 QK71 IDE71 E74 QR71 S57 C+(B) B C+ C- 4 QK71 IDE71 E74 QR71 S57 C+(B) B /++/--/ / / / 08 ou 12

16 Shared epitope association with increased probability of destruction and treatment with infliximab /-+/-+/+ Increased risk related to SE Odd ratio DestructionInfliximab treatment Risk for destruction was calculated in a population of 637 RA patients Probability to be treated with infliximab was calculated in a population of 165 treated patients

17 Association between the SE status and the risk for RA joint destruction in Syria and France Odds Ratio FranceSyria

18 Indices of inflammation and destruction according to IL-1B(+3954) polymorphisms ESR (mm/hr) IL-1B2+2- p = Larsen index p = IL-1B

19 ESR (mm/hr) IL p = Larsen index p = IL Indices of inflammation and destruction according to IL-4 polymorphisms

20 Maladies auto-immunes et environnement Virus Virus Parvovirus B19, HTLV-1, EBV Bactéries Bactéries Réaction croisée: Streptocoque et RAA Arthrite de Lyme et polyarthrite rhumatoïde Produits chimiques et physiques Produits chimiques et physiquesUVPVC Médicaments: oestro-progestatifs, bloquants

21 Auto-immunité et réponse non-spécifique Lymphocytes T : Lymphocytes T : Fréquence: 1/1000 des lymphocytes spécifiques Marqueurs dactivation et mémoire Migration et molécules dadhésion Lymphocytes B : Lymphocytes B : Réponse polyclonale secondaire Cytokines : Cytokines : Proinflammatoires: IL 1, TNF, IL 6 Anti-inflammatoires: IL 4, IL 10, TGF Anti-inflammatoires: IL 4, IL 10, TGF Régulatrices: TH 1/TH 2 T CD25+ IL 10, TGF T CD25+ IL 10, TGF

22 Auto-anticorps et maladies auto-immunes Définition Définition Mise en évidence Mise en évidence Aide au diagnostic qui reste clinique Aide au diagnostic qui reste clinique Valeur diagnostique Valeur diagnostiqueSensibilitéSpécificité Valeur pronostique Valeur pronostique

23 Auto-anticorps et maladies auto-immunes Facteurs rhumatoïdes : Facteurs rhumatoïdes : Anti-Fc des IgG : PR, aussi Sjögren, infections, normaux Anticorps anti-fillagrine ou anti-CCP: Anticorps anti-fillagrine ou anti-CCP: dirigés contre des peptides cycliques citrullinés très spécifiques de la PR (99 %) Anticorps anti - nucléaires : Anticorps anti - nucléaires : IFIpeu spécifiques, méthode de dépistage Anti – ADN natif : surtout lupus si taux élevés Anti - antigènes solubles Sm: lupus RNP: connectivites SSA, SSB : Sjögren

24 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE: autoanticorps LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE: autoanticorps Anticorps antinucléaires: IFI: aspect variable Anticorps antinucléaires: IFI: aspect variable DNA natif: Test de Farr (RIA) IFI Crithidia luciliae DNA natif: Test de Farr (RIA) IFI Crithidia luciliae Antigènes solubles: Sm: 30 % Antigènes solubles: Sm: 30 % RNP; SSA IFI homogène IFI mouchetée

25 Auto-anticorps à rôle pathogène probable Anti-cellules sanguines Anti-cellules sanguines Cytopénies autoimmunes Anti - récepteurs: Anti - récepteurs: Basedow : Stimulation RTSH Myasthénie : Inhibition récepteur acétyl choline ANCA: vascularites ANCA: vascularites Activation des polynucléaires et adhésion Spécificité anti-MPO (PAN) et PR3 (Wegener) Anti-phospholipides : Anti-phospholipides : Anticoagulant biologique mais thromboses cliniques

26 Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles Anticorps à rôle pathogène Reconnaissance des activités enzymatiques Activation des polynucléaires: adhésion, production de cytokines, enzymes, radicaux libres Valeur diagnostique faible importance du contexte Valeur pronostique statistique relation entre taux et gravité/récidive difficile à appliquer au suivi dun malade

27 Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles

28 Immunosuppresseurs Corticoïdes Corticoïdes Effet anti-inflammatoire Effet catabolique et anti-anabolique Solumedrol: iv vascularites 1 g x 3 J Cortancyl: per os 1 mg/kg; 10 mg Antimétabolites Antimétabolites Inhibition de la synthèse des bases nucléotidiques Effet anti-prolifératif Inhibition de l'expansion lymphocytaire Apoptose des lymphocytes T activés. Azathioprine ou Imurel : 100 mg/j Méthotrexate: 7.5 à 20 mg/semaine Léflunomide ou Arava: 20 mg/j Acide mycophénolique ou Cellcept: 1 à 2 g/j

29 Immunosuppresseurs Cytotoxiques Cytotoxiques Cyclophosphamide (Endoxan) Chlorambucil (Chloraminophène) Ligands des immunophilines Ligands des immunophilines Cyclosporine A (Sandimmun/Néoral) se lie aux cytophilines.Le complexe bloque la calcineurine et la transcription des gènes de cytokines Tacrolimus (Prograf) se fixe à une autre immunophiline, la FKBP Rapamycine (Rapammune) bloque l'effet de l'IL-2 et l'expansion des lymphocytes activés.

30 Immunosuppresseurs Conséquences à court terme: Conséquences à court terme: Infections (virus et bactéries intra-cellulaires) Vaccinations (CI vaccins vivants) Défaut de réponse anti-inflammatoire (retard au diagnostic) Conséquences à long terme: Conséquences à long terme: Cancers (virus, UV) Lymphomes Atteinte vasculaire diffuse


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