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Evolution des génomes de vertébrés depuis leur ancêtre craniate commun Matthieu Muffato Laboratoire Dyogen Ecole Normale Supérieure.

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1 Evolution des génomes de vertébrés depuis leur ancêtre craniate commun Matthieu Muffato Laboratoire Dyogen Ecole Normale Supérieure

2 Cephalochordés (Amphioxus) Urochordés (Ciona intestinalis) Myxiniformes (Hagfish) CRANIATES (-480 Ma) Mus musculus Homo sapiens Gallus gallus Tetraodon nigroviridis Takifugu rubripes Danio rerio Mammifères Tetrapodes Coelacanthimorpha Oiseaux SarcopterygiensActinoptérygiens Teleostéens Acipenseriformes (esturgeons,…) Percomorphes Cypriniformes Tetraodontiformes Osteichthyes (poissons osseux) Paleozoic Cambrian Ordovician Silurian Devonian Carboniferous Permian Mezozoic Cenozoic Triassic Jurassic Cretaceous Classification des vertébrés Gasterosteus aculeatus Chondrichthyes (requins,…)

3 Double Conserved Synteny duplication Ancêtre commun Homo sapiensTetraodon nigroviridis Principe de base: la Double Conserved Synteny diploidisation

4 Mus musculus Homo sapiens Gallus gallus Tetraodon nigroviridis Takifugu rubripes Danio rerio Mammifères Tetrapodes Coelacanthimorpha Oiseaux SarcopterygiensActinoptérygiens Percomorphes Cypriniformes Tetraodontiformes Osteichthyes (poissons osseux) Paleozoic Cambrian Ordovician Silurian Devonian Carboniferous Permian Mezozoic Cenozoic Triassic Jurassic Cretaceous Classification des vertébrés Teleostéens Duplication ? Gasterosteus aculeatus CRANIATES (-480 Ma) Cephalochordés (Amphioxus) Urochordés (Ciona intestinalis) Myxiniformes (Hagfish) Chondrichthyes (requins,…) Acipenseriformes (esturgeons,…)

5 Distribution des 748 gènes dupliqués de Tetraodon

6 Distribution des blocs de synténie dédoublée (DCS) dans le génome humain

7 Jaillon et al. (2004) Nature 431: Evolution du génome pré-duplication chez Tetraodon

8 Duplication Diploïdisation Reconstruction Automatique : étape 1/3 719 paires de gènes paralogues (source: Ensembl) définissent 25 paires de chromosomes dupliqués (seuil > 5 paralogues)

9 Reconstruction Automatique : étape 1/3 Cassure chez Tetraodon Poulet orthologues paralogues Fusion chez Tetraodon Poulet Les gènes orthologues poulet - Tetraodon permettent de distinguer entre les cassures et les fusions des duplicats originaux qui se sont produites au cours de lévolution du génome de Tetraodon

10 Chromosomes de Tetraodon Chromosomes poulets Exemple de fusion de chromosomes pré-duplication W Z 51319

11 Reconstruction Automatique : étape 1/3 Cassure chez Tetraodon Poulet orthologuesparalogues Fusion chez Tetraodon Poulet

12 chr. 5 chr. 10 chr. 14 On dispose les gènes orthologues sous forme de matrice... Reconstruction Automatique : étape 2/3 ? ? ? Les synténies dédoublées (DCS) assignent une paire de gènes poulet - Tetraodon orthologues à un chromosome ancestral.

13 Reconstruction Automatique : étape 2/3 La convergence entre la distribution des gènes orthologues (Tetraodon - Poulet) et des gènes paralogues (Tetraodon - Tetraodon) permet didentifier un grand nombre de translocations dans le génome Tetraodon. chr. 5 chr. 10 chr. 14 ? ? paralogues orthologues

14 Résultat des étapes 1 et Tetraodon nigroviridis Génome ancestral des vertébrés Gallus gallus Z ABCDEFGHKIJLMN Génome ancestral des téléostes

15 Mus musculus Homo sapiens Gallus gallus Tetraodon nigroviridis Takifugu rubripes Danio rerio Mammifères Tetrapodes Coelacanthimorpha Oiseaux SarcopterygiensActinoptérygiens Percomorphes Cypriniformes Tetraodontiformes Osteichthyes (poissons osseux) Paleozoic Cambrian Ordovician Silurian Devonian Carboniferous Permian Mezozoic Cenozoic Triassic Jurassic Cretaceous Classification des vertébrés Duplication Teleostéens Gasterosteus aculeatus CRANIATES (-480 Ma) Cephalochordés (Amphioxus) Urochordés (Ciona intestinalis) Myxiniformes (Hagfish) Chondrichthyes (requins,…) Acipenseriformes (esturgeons,…)

16 1. Etude des gènes paralogues de Tetraodon 2. Etude des gènes orthologues entre le Poulet et Tetraodon 2. Etude des gènes orthologues entre lHomme et Tetraodon 2. Etude des gènes orthologues entre le Chien et Tetraodon 1. Etude des gènes paralogues lépinoche 2. Etude des gènes orthologues entre le Poulet et Tetraodon 2. Etude des gènes orthologues entre lHomme et Tetraodon 2. Etude des gènes orthologues entre le Chien et Tetraodon Homme Souris Poulet Tetraodon Epinoche Intégration des comparaisons via les orthologues Définition de gènes ancestraux de vertébrés Généralisation et intégration de 6 génomes de vertébrés Reconstruction Automatique : étape 3/3

17 Mus musculus Homo sapiens Gallus gallus Tetraodon nigroviridis Takifugu rubripes Danio rerio Mammifères Tetrapodes Coelacanthimorpha Oiseaux SarcopterygiensActinoptérygiens Percomorphes Cypriniformes Tetraodontiformes Osteichthyes (poissons osseux) Paleozoic Cambrian Ordovician Silurian Devonian Carboniferous Permian Mezozoic Cenozoic Triassic Jurassic Cretaceous Classification des vertébrés Duplication Teleostéens Gasterosteus aculeatus CRANIATES (-480 Ma) ? Ancêtre des amniotes Cephalochordés (Amphioxus) Urochordés (Ciona intestinalis) Myxiniformes (Hagfish) Chondrichthyes (requins,…) Acipenseriformes (esturgeons,…)

18 Homo sapiens Tetraodon nigroviridis Reconstruction du génome ancestral des amniotes ABCDEFGHKIJLMN Génome ancestral des téléostes Gallus gallus ? Génome ancestral des amniotes Gasterosteus aculeatus

19 Reconstruction du génome ancestral des amniotes B B' Scénario Homo sapiens Gallus gallus B Scénario Homo sapiens Gallus gallus Gènes orthologues

20 Reconstruction dun ordre de gènes ancestral Pour un chromosome donné, on construit le graphe des distances inter-gènes moyennes Le but est de trouver le meilleur consensus i.e. la suite de gènes qui minimise la somme des distances inter-gènes Problème du Voyageur de Commerce (Traveling Salesman Problem) Solution: « Concorde » (Branch & Cut)

21 Mus musculus Homo sapiens Gallus gallus Tetraodon nigroviridis Takifugu rubripes Danio rerio Mammifères Tetrapodes Coelacanthimorpha Oiseaux SarcopterygiensActinoptérygiens Percomorphes Cypriniformes Tetraodontiformes Osteichthyes (poissons osseux) Paleozoic Cambrian Ordovician Silurian Devonian Carboniferous Permian Mezozoic Cenozoic Triassic Jurassic Cretaceous Classification des vertébrés Duplication Teleostéens Gasterosteus aculeatus CRANIATES (-480 Ma) 2 duplications complètes du génomes Cephalochordés (Amphioxus) Urochordés (Ciona intestinalis) Myxiniformes (Hagfish) Chondrichthyes (requins,…) Acipenseriformes (esturgeons,…)

22 Lhypothèse des « 2R » Susumu Ohno « It is likely that the first vertebrate to emerge on this earth [had a genome] which was probably derived from a primitive chordate by tetraploidization » S. Ohno et al. (1968) Heredity 59(1): « An ancient crossopterygian fish, which served as direct ancestor of mammals, already attained the characteristic DNA content [of mammals] by a second tetraploidisation before coming on land to live» S. Ohno et al. (1968) Heredity 59(1): « Yet it is our contention that either at the fish stage or at the amphibian stage, the mammalian ancestor went through at least one tetraploid evolution» S. Ohno. (1970) Evolution by Gene Duplication p Springer- Verlag Ed. New-York Inc.

23 Paralogues ancestraux Relations de paralogie attendues entre les chromosomes après 2 duplications successives 1ère duplication 2ième duplication

24 Reconstruction de paralogues ancestraux Drosophile Homme 1 Souris 1 Poulet 1 Tetraodon 1 Epinoche 1 Gene ancestral vertébré 1 Homme 2 Souris 2 Poulet 2 Tetraodon 2 Epinoche 2 Gene ancestral vertébré 2 paralogues 1. Travail de Dehal P, Boore JL Joint Genome Institute 2. TreePattern & FamFetch Pôle Bioinformatique Lyonnais 3. Ensembl 2080 familles de paralogues

25 Distribution des paralogues ancestraux 2080 paires de paralogues sur le génome ancestral des amniotes

26 Si la distribution des paralogues était uniforme, quelle serait la probabilité davoir le nombre de paralogues observés entre deux chromosomes donnés? On recherche un ensemble de chromosomes reliés par de faibles P-values P-values < Identification des chromosomes dupliqués 2R

27 K N S T Y Z K N T S Y Z

28 Chromosomes ancestraux des craniates

29 Mus musculus Homo sapiens Gallus gallus Tetraodon nigroviridis Takifugu rubripes Danio rerio Mammifères Tetrapodes Coelacanthimorpha Oiseaux SarcopterygiensActinoptérygiens Percomorphes Cypriniformes Tetraodontiformes Osteichthyes (poissons osseux) Paleozoic Cambrian Ordovician Silurian Devonian Carboniferous Permian Mezozoic Cenozoic Triassic Jurassic Cretaceous Classification des vertébrés Duplication Teleostéens Gasterosteus aculeatus CRANIATES (-480 Ma) Cephalochordés (Amphioxus) Urochordés (Ciona intestinalis) Myxiniformes (Hagfish) Chondrichthyes (requins,…) Acipenseriformes (esturgeons,…)

30 Clusters de gènes humains en 4 exemplaires Les 4 clusters HOX Génome humain (présent) Génome ancestral amniote (-310 millions dannées) Génome ancestral craniate (-550 millions dannées) Les 4 clusters MHC Les 4 régions sous empreinte parentale (Paulsen et al Genome Research) a b p q l o r v r b c d

31 Résumé de la démarche 1.Extraction des groupes de paralogues 2.Intégration des cassures et des fusions 3.Intégration des translocations 1.Construction du génome ancestral amniotes 2.Distribution des paralogues issus des « 2R » sur le génome ancestral amniote 3.Définition des chromosomes craniates grâce aux p-values Génome Ancestral des téléostes Génome Ancesral Craniate

32 Collaborateurs: O. Jaillon, J-M. Aury, J. Weissenbach et coll. Genoscope Le groupe Ensembl M. Robinson Rechavi, R. Studer, Université de Lausanne Matthieu Muffato Hugues Roest Crollius


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