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Rôle des transferts horizontaux dans lémergence du complexe Mycobacterium tuberculosis Jennifer Becq 1, C. Gutierrez 3, V. Rosas-Magallanes 2, J. Rauzier.

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1 Rôle des transferts horizontaux dans lémergence du complexe Mycobacterium tuberculosis Jennifer Becq 1, C. Gutierrez 3, V. Rosas-Magallanes 2, J. Rauzier 2, B. Gicquel 2, O. Neyrolles 3,4 & P. Deschavanne 1 1 Equipe de Bioinformatique Génomique et Moléculaire, Inserm U726, Paris 7 2 Département Infection et Epidémiologie, Institut Pasteur, Paris 3 Unité de Génétique Mycobactérienne, Institut Pasteur, Paris 4 CNRS URA 2172, Institut Pasteur, Paris

2 La tuberculose Corbett, E. L. et al. Arch Intern Med 2003;163: Maladie infectieuse (bacille de Koch) 2 milliards de personnes infectés dans le monde 2 millions de décès par an dont associés au HIV Incidence croissante 1% / an Contagieux : un malade infecte ~ 10 à 15 pers / an Pandémie mondiale Émergence de souches multi- résistantes Nombres estimés de cas de tuberculose par pays en 2000

3 Le complexe Mycobacterium tuberculosis Génomes séquencés : M. tuberculosis CDC1551 M. tuberculosis H37Rv M. bovis AF2122/97 Mycobactéries (une centaine despèces pathogènes ou non) Le complexe M. tuberculosis Tous pathogènes de lhomme Évolution clonale « récente » (99% didentité au niveau nucléotidique) Pourtant diversité dhôtes (mammifères)

4 Les transferts horizontaux ~ 4.4 Mb ~ 66% G+C Pas de transferts horizontaux décrits Pas dîlots de pathogénicité décrits Peu de gènes de virulence connus (mce, plc…) de Cole et al Nature Facteurs dévolution des génomes « îlots génomiques » « îlots de pathogénicité » Transfert de résistance aux antibiotiques de Doolittle 1999 Science

5 Rv a été acquis par transfert horizontal M. tuberculosis H37Rv CDC1551 M. bovis (incl BCG) M. leprae M. avium M. marinum M. ulcerans M. microti TB complex M. smegmatis Rv0986Rv0987Rv0988 grcC2 Rv0990c mscL M. africanum M. canetti M. fortuitum M. xenopi M. vaccae Fast Growing Slow Growing C. glutamicum++ Rosas-Magallanes et al Mol Biol Evol Un opéron de virulence spécifique au complexe M. tuberculosis : Présence des gènes de lopéron dans les différentes souches de Mycobactéries Des caractéristiques de séquence atypiques :

6 Recherche systématique de transferts horizontaux Les méthodes paramétriques : critère danormalité des TH Diversité des méthodes paramétriques Diversité des résultats (Ragan 2001, Dufraigne 2005). Élaboration dun consensus de méthodes spécificité ou sensibilité 3 méthodes différentes : ­ % GC position 1 et 3 ­ usage des codons ­ signature génomique Spécificité Consensus 2 / 3

7 Le % GC1 et GC3 Lawrence et al PNAS occurrence Seuil inférieur = quartile inf – 0,25 x distance interquartile Seuil supérieur = quartile sup + 0,25 x distance interquartile Gènes atypiques : GC1 % ET GC3% atypiques

8 Lusage des codons CCC...TTT Gène Gène K-means : 4 groupes Médigue et al J. Mol. Biol. axe 1 axe 2 Groupe de gènes "transferts horizontaux potentiels"

9 CCCC AAAA mots Génome de E. coli K12-MG1655 Position 1 4,6 Mb moyenne :134 UA, limite 237 UA Les signatures génomiques Dufraigne et al Nucleic Acids Res. d = (f i 1 - f i 2 ) 2

10 Regions TH (genome complet) NombreTaille totale (kb) Tailles (kb) Nombre de genes % GC M. bovis (4.35 Mb) (3953) 62.7 (65.6) M. tub. CDC (4.4 Mb) (4189) 63.4 (65.6) M. tub. H37Rv (4.41 Mb) (3999) 62.5 (65.6) Recherche systématique de TH - résultats ~ 5 % du génome

11 complexe MT M. tuberculosis CDC1551 M. tuberculosis H37Rv M. bovis AF2122/97 M. marinum Transferts horizontaux ? Émergence du complexe Mycobacterium tuberculosis TH MT-complexe spécifiques = 1.TH commun aux 3 génomes 2.Absence dhomologue dans M. marinum BlastP contre les protéines prédites de M. marinum M. marinum Sequencing Group at the Sanger Institute

12 gene(s) détectés% GCÎlots génomiques déduitsTaille (kb) gca-gmhA-gmhB-hddA59.5gca-gmhA-gmhB-hddA3.4 Rv Rv0298-Rv Rv0323c65.0Rv0323c-Rv Rv0656c65.6Rv0656c-Rv Rv Rv1041c-Rv Rv1990A67.6Rv1982c-Rv1991c9.2 Rv2307B54.9Rv2302-Rv Rv2804c69.4Rv2801c-Rv2830c27.0 Rv Rv2954c-Rv Rv3108-moaA1-moaB1-moaC156.7Rv3108-Rv Rv3113-Rv moeB258.5 Rv Rv Rv3173c-Rv3191c16.9 Rv Rv3466-Rv Rv3902c51.6Rv3885c-Rv3902c21.0 Transferts horizontaux MT-complexe spécifiques

13 33 bp DR ppe pe IS leuX Rv MM GeneFonction prédite AFCGCsign aRv1041cISMt1++- bRv1042cISMt1--- cRv1043cSerine protease--- dRv1044Transcriptional regulator ++- eRv1045Unknown+-- fRv1046cUnknown+-- gRv1047IS1081 transposase --- hRv1048cUnknown+-- iRv1049MarR - Transcriptional repressor --- jRv1050Short chain dehydrogenase --- kRv1051cUnknown--- lRv1052Unknown+-- mRv1053cUnknown--- nRv1054IS+-- oRv1055ISNA Îlot génomique Rv1041 – Rv1055 aceghjkln Rv1044 M. tuberculosis (genome complet) bf d i

14 Présence / absence chez les prototuberculosis (Southern blot) M.tub. Mt14323 M. bovis BCG M.tub. H37Rv I H G F D C B A groupes « M. prototub. » Rv0301 Rv0323cRv0656cRv1044Rv1053cRv1990ARv2307BRv2804cRv2819cRv2956Rv3108Rv3123Rv3178Rv3189Rv3466

15 Remaniement des îlots génomiques Variation de la distance entre les signatures de fenêtres et la signature du génome complet M. tub H37Rv M. Tub CDC1551 M. bovis En rouge : gènes détectés par le consensus position relative

16 Origine potentielle des transferts horizontaux distance moyenne (UA)

17 Conclusions et perspectives Détection des transferts horizontaux 1.Critères paramétriques anormaux 2.Environnement génomique propice aux transferts (IS, régions répétées, PE_PGRS/PPE, ARNt) 3.Remaniement des régions Importance des transferts horizontaux dans lévolution du complexe Mycobacterium tuberculosis Étude fonctionnelle des gènes impliqués dans les transferts horizontaux (gènes de virulence ?) Caractérisation des TH propres à chaque génome (spécificité de chacune des souches/espèces ?) Extension à des souches cliniques de M. tuberculosis Perspectives

18 Mutations ponctuelles versus réarrangements F I G B D C A H bovis BCG M. tub. H37Rv M. tub. Mt14323 F I G B C/D A H


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