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NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL La réaction inflammatoire MCB-63801.

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2 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL La réaction inflammatoire MCB Référence: INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates Gallin & Snyderman, third edition

3 INFLAMMATION DOULEUR

4 Plan de cours 1. Inflammation -Signes caractéristiques 2. Neuropeptides -Généralités -Fonctions centrales/périphériques 3. Inflammation neurogénique -Définition -Mécanisme -Boucle douleur-inflammation -Nociceptine

5 1. Linflammation Menant à une perte de fonction SIGNES CARDINAUX DE LINFLAMMATION: -Rougeur -Chaleur -Enflure -Douleur Système de défense non-spécifique de lorganisme -Réparation des lésions -Protection contre les agents pathogènes

6 LÉSION DES TISSUS Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Fuite de liquides hors des capillaires (formation dexsudat) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) ChaleurRougeur Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Élimination des débris de la région infectée Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) DouleurTuméfaction Fuite des protéines de coagulation Fuite de liquides riches en protéines dans lespace interstitiel Augmentation de loxygène et des nutriments Augmentation de la vitesse du métabolisme due à lélévation de la température Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de larticulation Processus de cloisonnement (formation dun caillot qui isole la région infectée) Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation GUÉRISON LÉSION DES TISSUS Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Fuite de liquides hors des capillaires (formation dexsudat) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) ChaleurRougeur Ralentissement du débit sanguin Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Élimination des débris de la région infectée Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Formation possible de pus Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) DouleurTuméfaction Fuite des protéines de coagulation Fuite de liquides riches en protéines dans lespace interstitiel Augmentation de loxygène et des nutriments Augmentation de la vitesse du métabolisme due à lélévation de la température Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de larticulation Processus de cloisonnement (formation dun caillot qui isole la région infectée) Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation GUÉRISON

7 Signes cardinaux de linflammation Lésion dun tissu Libération de médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, LTs, PGs, etc…) Augmentation de la perméabilité vasculaire (fuite de liquides, exsudat) Enflure Douleur Vasodilatation Rougeur Chaleur Résolution Attraction des leucocytes Phagocytose et nettoyage

8 INFLAMMATION DOULEUR

9 INFLAMMATIONDOULEUR Activation des nocicepteurs suit le dommage/infection Lésion/ Infection

10 De: Principles of neural science, 3rd ed. Potassium Serotonin Bradykinin Histamine Prostaglandins Leukotrienes Substance P Damaged cells Platelets Plasma kininogen Mast cells AA-damaged cells Primary affferent Tryptophan hydroxylase Kallikrein Cyclooxygenase 5-lipoxygenase Activation Sensitization SubstanceSource Enzyme involved in synthesis Effect on primary afferent fibers Quelques agents endogènes qui activent ou sensibilisent les terminaisons nerveuses

11 Généralités Petits messagers peptidiques sécrétés par le système nerveux permettant aux tissus (nerveux et autres) de communiquer entre eux. Régulent plusieurs aspects de la physiologie: humeurs, température corporelle, tonus, etc... Certains neuropeptides stimulent les sensations de douleur (kinines) 2. Neuropeptides

12 Neuropeptides: Production-maturation Peptide précurseur synthétisé dans les ribosomes Transféré à lappareil de Golgi Emmagasiné dans de larges vésicules, ensemble avec des enzymes de maturation (endopeptidases), qui excisent les peptides bioactifs Les neuropeptides sont emmagasinés dans les granules sécrétoires

13 Production-Maturation (suite) Peuvent être le résultat d'un épissage alternatif (CGRP) Neuropeptide mature: aa Sécrétion a habituellement des effets à long terme Co-sécrétion de différents peptides, acides aminés, amines et purines

14 Exemple dépissage alternatif: le calcitonin gene-related peptide ( CGRP)

15 Exemple de peptide synthétisé sous forme de précurseur

16 LA DOULEUR PEUT AUSSI CONTRIBUER À L'INFLAMMATION EN AMPLIFIANT LA RÉPONSE IMMUNE Les neuropeptides libérés contrôlent la circulation sanguine et la perméabilité vasculaire et peuvent causer une réaction inflammatoire en stimulant la production de cytokines par les cellules immunes Ces réactions vasculaires ainsi que le recrutement additionnel et l'activation des leucocytes sont communément regroupés dans le terme: INFLAMMATION NEUROGÉNIQUE 3. Linflammation neurogénique

17 Quelques neuropeptides retrouvés dans les tissus périphériques et qui peuvent modifier la réaction inflammatoire Substance P Neurokinine A CGRP VIP PACAP Somatostatine Galanine Neurotensine Bombesine Tachykinines Opioïdes Un certain nombre de ces neuropeptides, incluant la substance P, CGRP et la neurotensine, stimulent la rougeur et l'enflure lors qu'injectés dans le derme

18 INFLAMMATION DOULEUR

19 La substance P libérée des terminaisons nerveuses peut stimuler les cellules du système immunitaire Mastocytes -Histamine -Accumulation de leucocytes Fibroblastes -Prolifération Monocytes -TNF -Chimiotaxie Granulocytes -Potentialisation -Accumulation -Génération de LTB 4

20 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Activation des cellules immunes par les neuropeptides

21 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Maladies inflammatoires Dermatite Psoriasis Inflammation chronique du colon Conditions empirent avec le stress, anxiété Stimulation anti-dromique des nerfs sensitifs provoque vasodilatation et autres signes inflammatoires Arthrite

22 Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G NociR était classé parmi les récepteurs « orphelins » De par son homologie de séquence, NociR fait maintenant partie de la famille des récepteurs à opioïdes Récepteur de la nociceptine (NociR)

23 Quatre types de récepteurs à opioïdes Récepteur Ligand -Endomorphine Dermorphine Encephaline Dynorphine NociR Nociceptine OP1 OP2 OP3 OP4

24 Présent dans les tissus cérébraux Cortex Corps amygdaloïdes Thalamus/Hypothalamus Tronc cérébral Impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques et comportementales Douleur Homéostasie, émotions, mémoire NociR (suite…)

25 Récemment identifié comme étant un ligand endogène de NociR Neuropeptide exprimé dans les tissus cérébraux La nociceptine

26 Granulocytes 55-70% des leucocytes circulants; Première ligne de défense contre l'infection; Souvent le type cellulaire retrouvé en plus grand nombre, le granulocyte participe à: -ingérer et tuer les bactéries; -éliminer les débris; -coordination de la réponse immune.

27 La nociceptine et son récepteur (NociR) sont exprimés chez les leucocytes circulants La nociceptine peut être présente dans les tissus périphériques: elle est sécrétée par des granulocytes stimulés et on la retrouve aussi dans les tissus inflammatoires Incubation des granulocytes avec la nociceptine provoque un certain nombre de réponses cellulaires Nociceptine vs Granulocytes Le système nociceptine/NociR peut constituer une nouvelle voie de dialogue entre les systèmes nerveux et inflammatoire

28 Neuropeptides et inflammation, Exemples récents: Neuropeptide Y (stress): Rôle dactivation des cellules présentatrices dantigène et rôle dinhibition des cellules T, menant à une immunosuppression en situation de stress A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system Julie Wheway, Charles R. Mackay, Rebecca A. Newton, Amanda Sainsbury, Dana Boey, Herbert Herzog, and Fabienne Mackay (Feb 2006) J. Exp. Med. Brain-derived Neutrophic factor (douleur, rôle de messager entre microglies et neurones): Aussi exprimé dans les cellules B et agissant sur les lymphocytes et les eosinophiles BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain Jeffrey A. M. Coull, Simon Beggs, Dominic Boudreau, Dominick Boivin, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Claude Gravel, Michael W. Salter and Yves De Koninck (Dec 2005) Nature 438,

29 CONCLUSIONS La douleur peut participer à la réaction inflammatoire Les neuropeptides peuvent agir en périphérie sur les cellules du système immunitaire Une meilleure compréhension de la biologie des neuropeptides favorisera de meilleures approches thérapeutiques dans les traitements pour la douleur chronique associée à l'inflammation.

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31 INFLAMMATION DOULEUR

32 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL La réaction inflammatoire MCB Référence: INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates Gallin & Snyderman, third edition


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