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I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille III – Mutations dynamiques : expansions de triplets IV - Epimutations.

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1 I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille III – Mutations dynamiques : expansions de triplets IV - Epimutations Anomalies du génome Mécanismes des maladies héréditaires

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3 I – Réarrangements de grande taille A) Délétion B) Duplication C) Inversion D) Conversion E) Insertion

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6 Recombinaisons égales - 30 à 40 par méïose - échanges dallèles : variabilité génétique - les recombinaisons sont plus fréquentes entre gènes éloignés - estimation de la distance génétique entre deux gènes exprimée en centimorgans cM 1 cM = 1000Kb Recombinaisons inégales - entraîne des délétions - entraîne des insertions ou duplications B B A A B B A A

7 Délétions - Duplications Souvent observé au sein de familles de gènes regroupés en groupes = « clusters » Exemple : gènes de la famille -globine (16p13.3) et -thalassémies. Phénomènes peu fréquents = 5% Sauf Chromosome X 5% à 95% Ex : gène de la dystrophine (myopathie de Duchenne) CNV : copy number variation

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10 C) Inversion Changement dorientation dun segment dADN.

11 D) Conversion génique Transfert unidirectionnel dinformation génétique dun chromosome à lautre A A B B A A B B BA A Exemples : Maladie de Gaucher de type I, hyperplasie congénitale des surrénales récepteur donneur

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13 E) Insertion Introduction dune séquence (transposon ou séquence virale) dans un gène. La mutation par insertion résulte de plusieurs mécanismes complexes (recombinaison inégale, translocation, conversion génique, « boucles chromatiniennes »). Séquences courtes SINE Alu gène NF1 : neurofibromatose Séquences longues LINE L1 transposon gène Facteur VIII : hémophilie

14 II – MUTATIONS DE PETITE TAILLE - Modification de lADN sous leffet dagents physiques ou chimiques – absence de réparation - Erreurs de fidélité de lADN polymérase lors de la replication - Dépurination -Désamination notam. des cytosines méthylées ( met C T sur le brin sens et G A sur lantisens) Transition : purine purine pyrimidine Transversion : purine pyrimidine

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16 I 1 – Mutations ponctuelles Neutre hors séquence codante AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP (TAA, TAG, TGA)

17 MUTATION FAUX -SENS p.Glu6Val

18 MUTATION STOP ou non-sens Nomenclature G542X p.Gly542X

19 MUTATION DANS UN CODON STOP UAA/UAG/UGA codon avec sens Allongement de la chaîne peptidique

20 I 1– Mutations ponctuelles Neutre AA1 AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP I2 – Délétions insertion dun nucléotide Décalage du cadre de lecture

21 ARN obtenu à partir dun ADN normal ARN obtenu à partir dun ADN présentant une insertion

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23 I 1– Mutations ponctuelles Neutre AA1 AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP I2 – Délétions insertion dun nucléotide I3 – Délétion dun codon

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26 I 1– Mutations ponctuelles Neutre AA1 AA1 Faux-sens AA1 AA2 Non-sens ou Stop AA1 STOP I 2 – Délétions insertion dun nucléotide I 3 – Délétion dun codon I 4 – Mutations au niveau dun site dépissage

27 5 GTT CTT GGA GAA GGT GTACTTGGATCCTGAAAG GAG GTG AAG 3 EXON INTRON EXON GT : site donneur AG : site accepteur 5 GTT CTT GGA GAA GGT TTA CTT GGA TCC TGA AAG GAG GTG AAG 3 val leu gly glu gly glu val lys val leu gly glu gly leu leu gly ser stop lys glu val lys

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29 - au niveau dun site dépissage - au niveau des séquences ISE (intronic splicing enhancer) et ESE (exonic splicing enhancer) = 15% des anomalies responsables de maladies génétiques - saut dexon (exon skipping) protéine tronquée (50% des cas) - activation dun site cryptique dépissage - création dun « pseudo-exon » dans un intron - rétention dun intron dans lARNm mature

30 I – Réarrangements ou Mutations de grande taille II - Mutations de petite taille III – Mutations dynamiques : expansions de triplets IV - Epimutations

31 III – Amplifications ou expansions de triplets Maladie Nature du triplet Nombre de normal triplets pathologique Sd X fragile(CGG)nn=6-54N > 200 Sd de Kennedy(CAG)nN=14-32N > 40 Dystrophie myotonique de Steinert(CTG)nN=5-37N > 50 Chorée de Huntington(CAG)nN=6-35N > 37 SCA1(CAG)nN=6-39N > 40 Retard mental FRAXE(CGG)nN=4-39N > 200 Sd de Jacobson(CGG)nN=11N > 100 DRPLA(CAG)nN=3-36N > 49 SCA3(CAG)nN=13-44N > 60 Ataxie de Friedreich(GAA)nN=6-29N > 200 SCA7(CAG)nN=7-35N > 37 SCA2(CAG)nN=13-32N > 33 SCA6(CAG)nN=4-18N > 21

32 Classification des maladies à amplification de triplets A- Les maladies à expansion de triplets non codants - expansions de grande taille - instabilité élevée - phénotype : atteinte multisystémique de nombreux organes - les manifestations cliniques sont variables dans une même famille du fait dune hétérogénéité somatique - la nature de la séquence répétée est variable suivant les pathologies CGG, CTG, CAA - les mécanismes pathogéniques diffèrent selon les pathologies et dépendent des conséquences de la perte de fonction du produit du gène

33 Exemple : syndrome du X fragile Amplification de triplets CGG dans la région 5UTR du gène FMR1 sujet N 5 à 50 CGG sujet prémuté 59 à 200 CGG sujet muté > 200 CGG + hyperméthylation entraînant une diminution dexpression du produit du gène et une perte de fonction 50 à 59 zone grise Le gène FMR1 est porté par le chromosome X Les garçons sont principalement touchés

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38 (CGG) 50 EcoRI (CGG)500 EcoRI EagI sonde FMR1

39 NNPM MT Coupure EcoRI + EagI 5,2 kb 2,8 kb MUTE NORMAL X INACTIF NORMAL X ACTIF PREMUTE X ACTIF PREMUTE X INACTIF

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42 B – Maladies à expansion de triplets « codants » Exemple : Chorée de Huntington - 8 maladies neurodégénératives, toutes caractérisées par une expansion modérée dune répétition CAG codant pour une Glutamine - Signes cliniques apparaissent vers la quarantaine et évoluent vers un tableau de neurodégénérescence sévère - ces maladies sont dues à un mécanisme de « gain de fonction » lié à lexpression anormale de la région polyglutamine des protéines en cause

43 IV – Amplifications ou expansions de triplets Maladie Nature du triplet Nombre de normal triplets pathologique Sd X fragile(CGG)nn=6-54N > 200 Sd de Kennedy(CAG)nN=14-32N > 40 Dystrophie myotonique de Steinert(CTG)nN=5-37N > 50 Chorée de Huntington(CAG)nN=6-35N > 37 SCA1(CAG)nN=6-39N > 40 Retard mental FRAXE(CGG)nN=4-39N > 200 Sd de Jacobson(CGG)nN=11N > 100 DRPLA(CAG)nN=3-36N > 49 SCA3(CAG)nN=13-44N > 60 Ataxie de Friedreich(GAA)nN=6-29N > 200 SCA7(CAG)nN=7-35N > 37 SCA2(CAG)nN=13-32N > 33 SCA6(CAG)nN=4-18N > 21

44 CHOREE de HUNTINGTON - Maladie neurodégénérative de transmission autosomique dominante - Fréquence 1 / Mouvements involontaires associés à des troubles cognitifs et psy chiatriques. Perte des neurones cérébraux (IRM) essentiellement du striatum ( putamen ou noyau caudé) et de certaines couches cortex Début : 40 – 50 ans (pénétrance variable en fonction de lâge) - Répétition de (CAG) dans lexon 1 de lHuntingtine - N =30 à 35 CAG - Quand N > 35 chorée de Huntington - Souvent hérité du père

45 IV – EPIMUTATIONS (Pathologie de lépigénétique) Anomalies de méthylation Anomalies de remodelage chromatinien Exemple : Syndrome ICF (immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies) : Régions dhétérochromatine (chr.1/16) hypométhylées à cause dune mutation dune DNA méthylase Anomalies de lempreinte génomique Exemple : Syndrome de Beckwith-Wiedemann PraderWilli Angelman


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