Acétogénines. III.1 Généralités

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1 Acétogénines. III.1 Généralités
oleic acid erythromycin A Acétogénines. III.1 Généralités

2 (carpocapse des pommes)
Mangouste (fruit des rois) isoflavone xanthone Insecticide (carpocapse des pommes) soya Acétogénines. III.1 Généralités

3 Acétogénines. III.1 Généralités
LTA4 (leukotriene) PGF1 (prostaglandine) Régulateurs du système immunitaire allergies inflammation maladies auto-immunes Régulateurs de fonctions secondaires bronchoconstriction vasodilatation sécrétion acide (estomac) Acétogénines. III.1 Généralités

4 isopentényl pyrophosphate
aromatiques Hétéroaromatiques autres polycétides prostaglandines leukotriènes polyacétates acides gras insaturés acides gras saturés acétoacétyl CoA acétyl CoA acide mévalonique isopentényl pyrophosphate terpènes Acétogénines. III.1 Généralités

5 Acétogénines. III.1 Gras et huiles
glycérol triglyceride de l’acide caprylique (triglicéride simple) triglyceride mixte Acétogénines. III.1 Gras et huiles

6 Acétogénines. III.1 savons
Tripolyphosphate (sel de sodium ) sodium glycéryl monolaurate sulfate (détergent synthétique) Acétogénines. III.1 savons

7 Acétogénines. III.1 Généralités
platelet activating factor (PAF) (phospholipid) phosphatidyl choline (lecithin) (phospholipid) Acétogénines. III.1 Généralités

8 Acetyl Condensing Enzyme
Acyl Carrier Protein Acetyl Condensing Enzyme Acetyl CoA Malonyl CoA Malonyl ACP Inversion de configuration Acetoacetyl ACP "syn" elimination Réduction 3R-seul. NADPH NADPH répéter Acétogénines. III.2 Acides gras

9 N1-Carboxyl biotin (Enzyme-bound)
(vitamine B7) HCO3– ATP CO ATP N1-Carboxyl biotin (Enzyme-bound) Malonyl CoA Acétogénines. III.2 Acides gras

10 ACP CE (KS) MT

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12 Pantothéïne phosphate
Acide pantothénique (vitamine B5) Cystéamine

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21 Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés
Macadamia (Hawaii) Acide palmitoleïque (C16) Olives Tournesol Acide oléïque (C18) Les animaux incapables de convertir l’acide linoléïque en acide arachidonique sont des carnivores obligés. Le chat en est un exemple Acide linoléïque (C18) Acide arachidonique (C20) Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés

22 Contenu typique en acides gras Palmitic Acid C16:0 - 12
Contenu typique en acides gras Palmitic Acid C16: % Palmitoleic Acid C16: % Stearic C18: % Oleic Acid C18: % Linoleic Acid C18: % Linolenic Acid C18: % avocat Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés

23 Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés
oléate (acide oléïque) plantes plantes et animaux animaux stéarate (acide stéarique) Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés

24 Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés
stéarate plantes et animaux, -H2 (C9-C10) plantes mycètes linoléate plantes mycètes a-linoléate oléate Animaux -H2 (C6-C7) -H2 (C6-C7) Animaux g-linoléate stéaridonate -H2 (C6-C7) Animaux prostaglandines série 1 -H2 (C6-C7) + C2 acide arachidonique -H2 (C6-C7) + C2 acide ecosapentaénoïque (EPA) -H2 (C6-C7) + C2 prostaglandines série 2 prostaglandines série 3 Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés

25 Acétogénines. III.2 b-élimination
triglycéride de palmitate CoASH palmitate FAD FADH2 Acétogénines. III.2 b-élimination

26 Acétogénines. III.2 b-élimination
palmitate flavin adénine dinucléotide (FAD) FAD FADH2 FADH2 H+ Acétogénines. III.2 b-élimination

27 Acétogénines. III.2 b-élimination
CoASH palmitate FAD triglycéride de palmitate FADH2 H2O cycle de Kreb NADP+ HSCoA CO2 + Énergie CoASH + Acétogénines. III.2 b-élimination

28 Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes
PGF1 (prostaglandine) bronchoconstriction LTB4 (leukotriène) chimiotactilité PGI2 (prostaglandine) réduit la pression artérielle; inhibe l’aggrégation des thrombocytes (‘platelets’) TXB2 (thromboxane) coagulation du sang Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes

29 Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes
phospholipides (stockage) acide arachidonique PGG2 Cyclooxygenase (COX) 5-HPETE lipoxygenase LTA4 prostaglandines série 2 thromboxanes leukotrienes Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes

30 Acétogénines. III.3 leukotriènes
phospholipides (stockage) chimiotactilité acide arachidonique lipoxygenase 5-HPETE LTB4 LTA4 redessinée: Acétogénines. III.3 leukotriènes

31 Acétogénines. III.3 leukotriènes
phospholipides (stockage) bronchoconstricteurs vasoconstricteurs induit la sécrétion muconiène impliqué dans l’asthme acide arachidonique lipoxygenase glutathione 5-HPETE LTE4 LTD4 LTC4 LTA4 Acétogénines. III.3 leukotriènes

32 Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes

33 Acétogénines. III.3 prostaglandines
Contraction relaxation des muscles lisses : Sécrétion gastrique Pression artérielle Agrégation des plaquettes sanguines. uterus système cardiovasculaire Intestins tissues bronchiaux. I D E F A B C G,H 1 2 3 Second messagé : agissent sur d’autres hormones. Régulateurs PGE2 Acétogénines. III.3 prostaglandines

34 Acétogénines. III.3 prostaglandines
- H• Acide arachidonique + H• ou + él. + H+ PGH2 NADPH PGG2 Isomérase PGE2 PGF2a NADPH + H+ Acétogénines. III.3 prostaglandines

35 Acétogénines. III.3 prostaglandines
Diminue les sécrétions gastriques. Une déficience en PGE2 peut résulter en ulcères d’estomac. Vasoconstricteur (direct ou précurseur d’autres PG?) Utilisé pour provoquer les naissances et aussi en début de grossesse dans le cas d’avortements. PGH2 Dinoprostone PGE2 Dinoprost PGF2a Acétogénines. III.3 prostaglandines

36 Acétogénines. III.3 prostaglandines
PGH2 Pas nécessairement intramoléculaire PGI2 Acétogénines. III.3 prostaglandines

37 Acétogénines. III.3 prostaglandines
Régulateur de fonctions leukocytes : aggrégation des plaquettes sanguines (coagulation sanguine) Inflammation Bronchoconstriction Vasodilatation Anaphylaxis (réaction exagérée incl. allergies) Facteur d’activation des plaquettes sanguines (PAF) Inhibiteur du facteur d’aggrégation des plaquettes sanguines chez l’humain en diminuant la concentration en calcium dans le sang. Utilisé dans la dialyse rénale pour prévenir la coagulation du sang. Prostacyclin plaquettes sanguines (thrombocytes) Coagulation du sang PGI2 Acétogénines. III.3 prostaglandines

38 Acétogénines. III.3 prostaglandines
TXB2 H2O HHT + PGH2 50-50% TXA2 Acétogénines. III.3 prostaglandines

39 Acétogénines. III.3 prostaglandines
+ malondialdéhyde TXB2 HHT Fonction inconnue Provoque l’aggrégation des plaquettes sanguines chez l’humain. Un enzyme dans les plaquettes (thromboxane synthase) converti la PGH2 en TXA2. Ce dernier stimule l’activation d’autres plaquettes et leur aggrégation. plaquettes sanguines (thrombocytes) TXA2 Acétogénines. III.3 prostaglandines

40 Acétogénines. III.3 prostaglandines
Doxaprost Deprostil Prostalene Bronchodialteur (asthme) Anti-ulcère (diminue la sécrétion gastrique) Pression utérine (utilisé chez les juments) Fluoroprostenol (R = CF3) Chloroprostenol (R = Cl) Aspirin (acetyl salicylic acid) Cortisone (corticosteroid) Agents lutéolytiques (Induisent les contractions lors d’accouchements) Stimule la biosynthèse de la lipomoduline et de la macrocortine, inhibiteurs du relâchement de l’acide arachidonique Inhibiteur COX Acétogénines. III.3 prostaglandines

41 Métabolisme des prostaglandines
ß-oxydation Oxidation Reduction Acétogénines. III.3.3 prostaglandines

42 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
Me2Zn, -78 ºC HMPA, -78°C to -40°C Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

43 Résolution cinétique Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
A - B A + B x 100 %ee = A B C D 97 - 3 97 + 3 x 100 = 94% %ee = Conversion = % produit de départ disparu À 65% de conversion, D = 32% rdt à 98%ee Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

44 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
Bu3Sn-H D(-)-DIPT Ti(i-PrO)4 -20 °C + Séparation par chromatographie n-BuLi ou t-BuLi, -78 ºC Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

45 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
I2, NaOH (i-Amyl)2B-H Diglyme (i-Pr)2Al-H Hexane, -20°C I2 n-BuLi ou t-BuLi, -78 ºC Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

46 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
+ Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

47 Le mauvais épimère est recyclé par oxydation/réduction
a) Na, ClCH2OMe b) KOH m-CPBA NaOH 1. BBr3 2. CrO3, py 1. Ac2O py. 2. Bu3SnH AIBN KI, I2 ZnBH4 DME 1:1 Le mauvais épimère est recyclé par oxydation/réduction Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

48 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
AcOH PGF2a 17 étapes i-BuAl-H Toluene -78 ºC Br– Ph3P+(CH2)4CO2H 1. K2CO3 2. p-TsOH DHP Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

49 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
PLE / NaOH ph 7 buffer O2, hn Rose Bengal NaBH4 Ac2O pyrid. 86 % 96 % ee désymétrisation H+ "Prins Reaction" a) KOH b) HCl c) p-TSOH / THF Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

50 Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
désosamine cladinose Erythromycine Antibiotique isolé du champignon Aspergillus nidulans asperline Antibiotique produuit par Potebniamyces balsamicola actif contre certain dermatophytes et champignons pathogéniques Phacidin Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

51 Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
tétracycline Inhibiteur de synthèse de protéines. Utilisé pour traiter l’acné et plusieurs infection bactériennes. Lichens Toxine produit par Alternalia fundi qui infecte les fruits et céréales. Acide orséllinique Alternariol Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

52 isopentényl pyrophosphate
aromatiques Hétéroaromatiques autres polycétides leukotriènes prostaglandines acides gras insaturés acides gras saturés polyacétates acétoacétyl CoA acétyl CoA acide mévalonique isopentényl pyrophosphate terpènes Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

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54 Pantothéïne phosphate
Acide pantothénique (vitamine B5) Cystéamine

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60 Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
Acide 6-méthylsalicylique Sodium acetate Sécrété par plusieurs plantes pour signaler la présence de pathogènes ou de microbes nuisibles. Tabac Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

61 Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
On incube les cellules dans un milieu contenant les molécules suivantes marquées: Signification des résultats: Acide 6-méthylsalicylique Chaque unité est marquée au carbonyle et l’acétate est impliqué dans toutes les unités. L’acétate peut entrer et sortir du complexe enzymatique. Sodium acetate Sodium malonate Aucune unité marquée. Une fois la chaîne commencé, elle ne sort plus du complexe enzymatique tant qu’elle n’est pas terminée Seules les unités après l’acétate de départ sont marquées. Le malonate est l’agent de transfert des unités acétates mais ne se retrouve pas dans l’unité de départ. Le malonate peut entrer et sortir du complexe enzymatique Sodium acetoacetate Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

62 Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
Orsellinic acid (precurseurs des tannins, se retrouve aussi dans les champignons et lichens) Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

63 Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
Tauto. Le glucoside du phloracétophénone augmente le taux de sécrétion de la bile et diminue le taux sanguins de cholestérol. Le curcuma est utilisé pour les problèmes de crampes menstruelles et de syndrome de la ménopause. Curcuma comosa (thaïlande) Phloracétophénone Manchineel tree (Floride) ‘Manzanilla de la muerte’ (petite pomme de la mort). Très toxique. Se tenir sous l’arbre durant la pluie cause des irritations de la peau ! Contient des phorbols et des dérivés méthyl éther du phloracétophénone Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

64 Comment plier la chaîne polycétide?
a-Pyrone Asperlin (antibiotique) g-Pyrone (2,6-Dimethyl-4-pyrone) Comment plier la chaîne polycétide? Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

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69 Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires
Biotin (schéma III.2.2) propionyl CoA 2-methylmalonyl CoA L-valine Biotin (schéma III.2.2) butyryl CoA 2-éthylmalonyl CoA Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires

70 Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires

71 Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires
Possible d’avoir des mélanges acétates, propionates et butyrates Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires

72 Acétogénines. III.4.2 quinones
Complexe formé entre le ‘mordant’ et la teinture qui fixe celle-ci au tissu. La couleur peut changer selon le métal [Red] [Ox] [Ox] Emodine (mordant dye) H2O -CO2 Acétogénines. III.4.2 quinones

73 Acétogénines. III.4.2 quinones
[Ox] ‘NH3’ SAM x 2 [Red] SAM H2O ‘Cl’ [Red] Previent l’association de l’aminoacyl tARN avec le ribosome bactérien [Ox] modifications de la chaîne croissante tétracycline Acétogénines. III.4.2 quinones

74 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
Butéïne (une chalcone) Butéa monosperma lutéoline (une flavone) Sulphuretine (une aurone) Trichoscypha arborea Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

75 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
Dadzéïne (une isoflavone) fèves de soya Cyanidine (une anthocyanidine) Se retrouve dans les mûres. Son 3-glucoside est très actif contre les tumeurs cancéreuses Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

76 (shikimate ArC3, chap. IV)
acide cinnamique ‘starter unit’ acide coumarique ‘starter unit’ [Ox] phenylalanine (shikimate ArC3, chap. IV) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

77 Pantothéïne phosphate
Acide pantothénique (vitamine B5) Cystéamine

78 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
[Ox] phenylalanine acide cinnamique ‘starter unit’ acide coumarique ‘starter unit’ (shikimate ArC3, section IV) 3 x MalonylCoA naringenine (une flavanone) chalcone goût amer (acide) des pelures de pamplemousses et d’oranges Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

79 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
[Ox] phenylalanine acide cinnamique ‘starter unit’ acide coumarique ‘starter unit’ (shikimate ArC3, section IV) pissenlits (flavone vient du latin flavus = jaune 3 x MalonylCoA naringenine (une flavanone) chalcone lutéoline (une flavone) 1. [Ox] x 2 2. –H2O Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

80 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
[Ox] phenylalanine acide cinnamique ‘starter unit’ acide coumarique ‘starter unit’ (shikimate ArC3, section IV) 3 x MalonylCoA naringenine (une flavanone) chalcone (une flavanonol) 1. [Ox] x 2 2. –H2O 1. [Ox] 2. SAM Azalétine (une flavonol) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

81 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
Rhododendron mucronatum Azalétine (une flavonol) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

82 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
[Ox] phenylalanine acide cinnamique ‘starter unit’ acide coumarique ‘starter unit’ (shikimate ArC3, section IV) 3 x MalonylCoA naringenine (une flavanone) chalcone (une flavanonol) 1. [Ox] x 2 2. –H2O [Red] leucocyanidine (une flavan-3,4-diol) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

83 leucocyanidine (une flavan-3,4-diol)
Marronnier commun leucocyanidine (une flavan-3,4-diol) (incolore) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

84 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
Mimosa catechu delphinium delphinidine (une anthocyanidine) -H2O [Ox] catechin (une catéchine) -H2O NADPH leucocyanidine (une flavan-3,4-diol) (incolore) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

85 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
[Ox] phenylalanine acide cinnamique ‘starter unit’ acide coumarique ‘starter unit’ (shikimate ArC3, chap. IV) 3 x MalonylCoA pigment jaune des carthames du teinturier (safflower) chalcone Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

86 (shikimate ArC3, section IV)
[Ox] phenylalanine acide cinnamique ‘starter unit’ acide coumarique ‘starter unit’ (shikimate ArC3, section IV) 3 x MalonylCoA 1. [Ox] 2. [Red] 3. +H2O / -H2O 4. NADP+ chalcone SAM Dalrubone SAM x 3 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

87 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
Dalea emoryi (dyebush). La dalrubone est un des pigments de cette plante. Les amérindiens (Texas, Mexique) s’en servaient pour teindre les peaux. Aujourd’hui, certain tissus (denim, cotton) sont teint avec des extraits de cette plante. Dalrubone Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

88 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
Base chalcone -e (Fe+3 ) -H+ -e Genistein (Isoflavone) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

89 Vicia faba (broad beans ou grosse fèves)
Genistein (Isoflavone) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

90 lichen Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif) -e (Fe+3 )
SAM lichen Usnic acid Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif)

91 Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif)
K3Fe(CN)6 / -OH (Fe Fe+2) Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif)

92 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
érythromycine Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse

93 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
érythromycine monensine Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse

94 additionné aux aliments pour bovins.
lasalocide Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse

95 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
acétate 18O2 (via Enz-CO3H) propionate butyrate monensine Enz-CO2H (H+) Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse

96 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
[Red] [Red] [Red] + [Ox] SAM [Red] propionate [Red] Étrythromycine A glycosilation Macrolactonisation Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse

97 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
avantages : macrolactonisation sur molécule simple cyclique, donc conformationellement restreint Désavantages: macrocycles ont plusieurs conformations difficiles à prédire) désavantages : acyclique, contrôle stéréochimique synthèse linéaire glycosilation Macrolactonisation Étrythromycine A Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

98 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
glycosilation Macrolactonisation Étrythromycine A Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

99 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
R* = auxiliaire chiral itérations glycosilation Macrolactonisation Étrythromycine A Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

100 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
2.0 eq SnCl4 0 eq SnCl4 0.5 eq SnCl4 Bu2BOTf iPr2NEt Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

101 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
Bu2BOTf iPr2NEt 0 eq SnCl4 Zimmerman-Traxler défavorisé interactions dipôle-dipôle minimum Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

102 ? Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse 2.0 eq SnCl4 Bu2BOTf
iPr2NEt Bu2BOTf iPr2NEt 0.5 eq SnCl4 ? Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

103 ? Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse 2.0 eq SnCl4 Bu2BOTf
iPr2NEt Bu2BOTf iPr2NEt 0.0 eq SnCl4 ? Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

104 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
KMnO4, H2O acétone CO2 (g) KMnO4, H2O acétone CO2 (g) KMnO4, H2O acétone CO2 (g) Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

105 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
favorisé (2 gros groupes trans) défavorisé (2 gros groupes cis) Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

106 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
NBS favorisé (2 gros groupes trans) défavorisé (2 gros groupes cis) Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

107 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
défavorisé (2 gros groupes cis) favorisé (3 gros groupes trans) Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

108 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
VO(acac)2 AcOH Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

109 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
m-CPBA a) KOH b) HCl Acetone H+ Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse