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Acétogénines. III.1 Généralités erythromycin A oleic acid.

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1 Acétogénines. III.1 Généralités erythromycin A oleic acid

2 Acétogénines. III.1 Généralités isoflavone xanthone soya Mangouste (fruit des rois) Insecticide (carpocapse des pommes) Insecticide (carpocapse des pommes)

3 Acétogénines. III.1 Généralités PGF 1 (prostaglandine) PGF 1 (prostaglandine) LTA 4 (leukotriene) LTA 4 (leukotriene) Régulateurs du système immunitaire allergies inflammation maladies auto-immunes Régulateurs du système immunitaire allergies inflammation maladies auto-immunes Régulateurs de fonctions secondaires bronchoconstriction vasodilatation sécrétion acide (estomac) Régulateurs de fonctions secondaires bronchoconstriction vasodilatation sécrétion acide (estomac)

4 Acétogénines. III.1 Généralités acétyl CoA acétoacétyl CoA polyacétates autres polycétides autres polycétides aromatiques Hétéroaromatiques aromatiques Hétéroaromatiques leukotriènes prostaglandines acide mévalonique isopentényl pyrophosphate terpènes acides gras insaturés acides gras saturés

5 Acétogénines. III.1 Gras et huiles glycérol triglyceride de lacide caprylique (triglicéride simple) triglyceride de lacide caprylique (triglicéride simple) triglyceride mixte

6 Acétogénines. III.1 savons Tripolyphosphate (sel de sodium ) sodium glycéryl monolaurate sulfate (détergent synthétique) sodium glycéryl monolaurate sulfate (détergent synthétique)

7 Acétogénines. III.1 Généralités phosphatidyl choline (lecithin) (phospholipid) phosphatidyl choline (lecithin) (phospholipid) platelet activating factor (PAF) (phospholipid) platelet activating factor (PAF) (phospholipid)

8 Acetyl CoA Acétogénines. III.2 Acides gras Malonyl CoA Inversion de configuration Inversion de configuration Malonyl ACP Acetoacetyl ACP Réduction 3R-seul. NADPH Réduction 3R-seul. NADPH "syn" elimination "syn" elimination NADPH répéter Acyl Carrier Protein Acetyl Condensing Enzyme

9 HCO 3 – + ATP CO 2 + ATP Biotin (vitamine B 7 ) Biotin (vitamine B 7 ) N1-Carboxyl biotin (Enzyme-bound) Malonyl CoA Acétogénines. III.2 Acides gras

10 ACP CE (KS) MT

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12 Acide pantothénique (vitamine B5) Cystéamine Pantothéïne phosphate

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21 Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés

22 Contenu typique en acides gras Palmitic Acid C16: % Palmitoleic Acid C16: % Stearic C18: % Oleic Acid C18: % Linoleic Acid C18: % Linolenic Acid C18: % avocat Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés

23 stéarate (acide stéarique) plantes et animaux plantes et animaux plantes animaux

24 Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés oléate stéarate plantes et animaux, -H 2 (C 9 -C 10 ) prostaglandines série 3 prostaglandines série 2 -H 2 (C 6 -C 7 ) Animaux -linoléate plantes mycètes plantes mycètes linoléate plantes mycètes plantes mycètes -linoléate Animaux -H 2 (C 6 -C 7 ) stéaridonate -H 2 (C 6 -C 7 ) Animaux acide arachidonique -H 2 (C 6 -C 7 ) + C 2 -H 2 (C 6 -C 7 ) + C 2 acide ecosapentaénoïque (EPA) -H 2 (C 6 -C 7 ) + C 2 prostaglandines série 1

25 Acétogénines. III.2 -élimination palmitate FAD FADH 2 triglycéride de palmitate CoASH

26 flavin adénine dinucléotide (FAD) Acétogénines. III.2 -élimination palmitate FAD FADH 2 él. FADH 2 H+H+ H+H+

27 Acétogénines. III.2 -élimination palmitate triglycéride de palmitate FAD FADH 2 HSCoA NADP + CoASH + + H2OH2O H2OH2O CO 2 + Énergie cycle de Kreb

28 Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes TXB 2 (thromboxane) TXB 2 (thromboxane) coagulation du sang PGF 1 (prostaglandine) PGF 1 (prostaglandine) bronchoconstriction LTB 4 (leukotriène) LTB 4 (leukotriène) chimiotactilité PGI 2 (prostaglandine) PGI 2 (prostaglandine) réduit la pression artérielle; inhibe laggrégation des thrombocytes (platelets)

29 acide arachidonique phospholipides (stockage) 5-HPETE lipoxygenase PGG 2 Cyclooxygenase (COX) LTA 4 leukotrienes prostaglandines série 2 thromboxanes Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes

30 acide arachidonique phospholipides (stockage) LTA 4 Acétogénines. III.3 leukotriènes 5-HPETE lipoxygenase LTB 4 redessinée: chimiotactilité

31 acide arachidonique phospholipides (stockage) LTA 4 Acétogénines. III.3 leukotriènes 5-HPETE lipoxygenase glutathione LTC 4 LTD 4 LTE 4 bronchoconstricteurs vasoconstricteurs induit la sécrétion muconiène impliqué dans lasthme bronchoconstricteurs vasoconstricteurs induit la sécrétion muconiène impliqué dans lasthme

32 Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes

33 Acétogénines. III.3 prostaglandines Contraction relaxation des muscles lisses : Sécrétion gastrique Pression artérielle Agrégation des plaquettes sanguines. Contraction relaxation des muscles lisses : Sécrétion gastrique Pression artérielle Agrégation des plaquettes sanguines A A B B C C D D E E F F G,H I I PGE 2 uterus système cardiovasculaire Intestins tissues bronchiaux. uterus système cardiovasculaire Intestins tissues bronchiaux. Second messagé : agissent sur dautres hormones. Régulateurs

34 Acide arachidonique PGG 2 Acétogénines. III.3 prostaglandines

35 PGF 2 PGE 2 PGH 2 Dinoprostone Dinoprost Utilisé pour provoquer les naissances et aussi en début de grossesse dans le cas davortements. Vasoconstricteur (direct ou précurseur dautres PG?) Diminue les sécrétions gastriques. Une déficience en PGE 2 peut résulter en ulcères destomac. Acétogénines. III.3 prostaglandines

36 PGH 2 Acétogénines. III.3 prostaglandines

37 PGI 2 Prostacyclin Inhibiteur du facteur daggrégation des plaquettes sanguines chez lhumain en diminuant la concentration en calcium dans le sang. Utilisé dans la dialyse rénale pour prévenir la coagulation du sang. Facteur dactivation des plaquettes sanguines (PAF) Régulateur de fonctions leukocytes : aggrégation des plaquettes sanguines (coagulation sanguine) Inflammation Bronchoconstriction Vasodilatation Anaphylaxis (réaction exagérée incl. allergies) Régulateur de fonctions leukocytes : aggrégation des plaquettes sanguines (coagulation sanguine) Inflammation Bronchoconstriction Vasodilatation Anaphylaxis (réaction exagérée incl. allergies) plaquettes sanguines (thrombocytes) plaquettes sanguines (thrombocytes) Coagulation du sang Acétogénines. III.3 prostaglandines

38 PGH % Acétogénines. III.3 prostaglandines

39 TXA 2 HHT + + TXB 2 plaquettes sanguines (thrombocytes) plaquettes sanguines (thrombocytes) Provoque laggrégation des plaquettes sanguines chez lhumain. Un enzyme dans les plaquettes (thromboxane synthase) converti la PGH 2 en TXA 2. Ce dernier stimule lactivation dautres plaquettes et leur aggrégation. Fonction inconnue malondialdéhyde Acétogénines. III.3 prostaglandines

40 Doxaprost Deprostil Prostalene Fluoroprostenol (R = CF 3 ) Chloroprostenol (R = Cl) Fluoroprostenol (R = CF 3 ) Chloroprostenol (R = Cl) Aspirin (acetyl salicylic acid) Aspirin (acetyl salicylic acid) Cortisone (corticosteroid) Cortisone (corticosteroid) Anti-ulcère (diminue la sécrétion gastrique) Bronchodialteur (asthme) Pression utérine (utilisé chez les juments) Pression utérine (utilisé chez les juments) Inhibiteur COX Stimule la biosynthèse de la lipomoduline et de la macrocortine, inhibiteurs du relâchement de lacide arachidonique Agents lutéolytiques (Induisent les contractions lors daccouchements) Agents lutéolytiques (Induisent les contractions lors daccouchements) Acétogénines. III.3 prostaglandines

41 ß-oxydation Reduction Oxidation Métabolisme des prostaglandines Acétogénines. III.3.3 prostaglandines

42 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

43 Résolution cinétique Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines A - B A + B x 100 %ee = x 100 = 94% %ee = Conversion = % produit de départ disparu À 65% de conversion, D = 32% rdt à 98%ee A A B B C C D D

44 Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

45 n-BuLi ou t-BuLi, -78 ºC n-BuLi ou t-BuLi, -78 ºC Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

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47 a) Na, ClCH 2 OMe b) a) Na, ClCH 2 OMe b) Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

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49 désymétrisation Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines

50 Erythromycine désosamine cladinose Phacidin asperline Antibiotique produuit par Potebniamyces balsamicola actif contre certain dermatophytes et champignons pathogéniques Antibiotique isolé du champignon Aspergillus nidulans Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

51 tétracycline Acide orséllinique Alternariol Toxine produit par Alternalia fundi qui infecte les fruits et céréales. Lichens Inhibiteur de synthèse de protéines. Utilisé pour traiter lacné et plusieurs infection bactériennes. Inhibiteur de synthèse de protéines. Utilisé pour traiter lacné et plusieurs infection bactériennes. Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

52 acétyl CoA acétoacétyl CoA polyacétates autres polycétides autres polycétides aromatiques Hétéroaromatiques aromatiques Hétéroaromatiques acide mévalonique isopentényl pyrophosphate terpènes leukotriènes prostaglandines acides gras insaturés acides gras saturés Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

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54 Acide pantothénique (vitamine B5) Cystéamine Pantothéïne phosphate

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60 Sodium acetate Sécrété par plusieurs plantes pour signaler la présence de pathogènes ou de microbes nuisibles. Tabac Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

61 Sodium acetate On incube les cellules dans un milieu contenant les molécules suivantes marquées: Signification des résultats: Chaque unité est marquée au carbonyle et lacétate est impliqué dans toutes les unités. Lacétate peut entrer et sortir du complexe enzymatique. Seules les unités après lacétate de départ sont marquées. Le malonate est lagent de transfert des unités acétates mais ne se retrouve pas dans lunité de départ. Le malonate peut entrer et sortir du complexe enzymatique Aucune unité marquée. Une fois la chaîne commencé, elle ne sort plus du complexe enzymatique tant quelle nest pas terminée Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

62 (precurseurs des tannins, se retrouve aussi dans les champignons et lichens) Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques

63 Phloracétophénone Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques Le glucoside du phloracétophénone augmente le taux de sécrétion de la bile et diminue le taux sanguins de cholestérol. Le curcuma est utilisé pour les problèmes de crampes menstruelles et de syndrome de la ménopause. Curcuma comosa (thaïlande) Manchineel tree (Floride) Manzanilla de la muerte (petite pomme de la mort). Très toxique. Se tenir sous larbre durant la pluie cause des irritations de la peau ! Contient des phorbols et des dérivés méthyl éther du phloracétophénone

64 -Pyrone Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques Comment plier la chaîne polycétide?

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69 2-methylmalonyl CoA 2-éthylmalonyl CoA propionyl CoA butyryl CoA L-valine Biotin (schéma III.2.2) Biotin (schéma III.2.2) Biotin (schéma III.2.2) Biotin (schéma III.2.2) Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires

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71 Possible davoir des mélanges acétates, propionates et butyrates

72 Emodine (mordant dye) Emodine (mordant dye) [Red] [Ox] Acétogénines. III.4.2 quinones Complexe formé entre le mordant et la teinture qui fixe celle-ci au tissu. La couleur peut changer selon le métal i.H 2 O ii.-CO 2 i.H 2 O ii.-CO 2

73 tétracycline SAM [Red] modifications de la chaîne croissante Cl H2OH2OH2OH2O [Ox] NH 3 SAM x 2 [Ox] NH 3 SAM x 2 [Red] [Ox] Acétogénines. III.4.2 quinones Previent lassociation de laminoacyl tARN avec le ribosome bactérien

74 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes lutéoline (une flavone) Butéïne (une chalcone) Butéa monosperma Sulphuretine (une aurone) Trichoscypha arborea

75 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes Cyanidine (une anthocyanidine) Se retrouve dans les mûres. Son 3-glucoside est très actif contre les tumeurs cancéreuses Dadzéïne (une isoflavone) fèves de soya

76 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes (shikimate ArC 3, chap. IV) phenylalanine acide coumarique starter unit acide coumarique starter unit [Ox] acide cinnamique starter unit acide cinnamique starter unit

77 Acide pantothénique (vitamine B5) Cystéamine Pantothéïne phosphate

78 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes (shikimate ArC 3, section IV) 3 x MalonylCoA chalcone naringenine (une flavanone) acide coumarique starter unit acide coumarique starter unit phenylalanine [Ox] acide cinnamique starter unit acide cinnamique starter unit goût amer (acide) des pelures de pamplemousses et doranges

79 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes acide coumarique starter unit acide coumarique starter unit (shikimate ArC 3, section IV) phenylalanine [Ox] acide cinnamique starter unit acide cinnamique starter unit 3 x MalonylCoA chalcone naringenine (une flavanone) lutéoline (une flavone) 1. [Ox] x 2 2. –H 2 O 1. [Ox] x 2 2. –H 2 O pissenlits (flavone vient du latin flavus = jaune

80 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes acide coumarique starter unit acide coumarique starter unit (shikimate ArC 3, section IV) phenylalanine [Ox] acide cinnamique starter unit acide cinnamique starter unit 3 x MalonylCoA chalcone naringenine (une flavanone) (une flavanonol) 1. [Ox] x 2 2. –H 2 O 1. [Ox] x 2 2. –H 2 O 1. [Ox] 2. SAM 1. [Ox] 2. SAM Azalétine (une flavonol)

81 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes Rhododendron mucronatum Azalétine (une flavonol)

82 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes acide coumarique starter unit acide coumarique starter unit (shikimate ArC 3, section IV) phenylalanine [Ox] acide cinnamique starter unit acide cinnamique starter unit 3 x MalonylCoA chalcone naringenine (une flavanone) (une flavanonol) 1. [Ox] x 2 2. –H 2 O 1. [Ox] x 2 2. –H 2 O [Red] leucocyanidine (une flavan-3,4-diol)

83 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes leucocyanidine (une flavan-3,4-diol) (incolore) leucocyanidine (une flavan-3,4-diol) (incolore) Marronnier commun

84 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes leucocyanidine (une flavan-3,4-diol) (incolore) leucocyanidine (une flavan-3,4-diol) (incolore) catechin (une catéchine) -H 2 O NADPH -H 2 O NADPH Mimosa catechu delphinidine (une anthocyanidine) -H 2 O [Ox] -H 2 O [Ox] delphinium

85 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes 3 x MalonylCoA acide coumarique starter unit acide coumarique starter unit (shikimate ArC 3, chap. IV) phenylalanine [Ox] acide cinnamique starter unit acide cinnamique starter unit chalcone pigment jaune des carthames du teinturier (safflower) pigment jaune des carthames du teinturier (safflower)

86 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes 3 x MalonylCoA 1. [Ox] 2. [Red] 1. [Ox] 2. [Red] SAM x 3 SAM Dalrubone acide coumarique starter unit acide coumarique starter unit (shikimate ArC 3, section IV) phenylalanine [Ox] acide cinnamique starter unit acide cinnamique starter unit chalcone 3. +H 2 O / -H 2 O 4. NADP +

87 Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes Dalea emoryi (dyebush). La dalrubone est un des pigments de cette plante. Les amérindiens (Texas, Mexique) sen servaient pour teindre les peaux. Aujourdhui, certain tissus (denim, cotton) sont teint avec des extraits de cette plante. Dalrubone

88 -e (Fe +3 ) -H+ -e -H+ -e Genistein (Isoflavone) Genistein (Isoflavone) Base chalcone Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

89 Genistein (Isoflavone) Genistein (Isoflavone) Vicia faba (broad beans ou grosse fèves) Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes

90 -e (Fe +3 ) Usnic acid Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif) SAM lichen

91 Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif) K 3 Fe(CN) 6 / -OH (Fe +3 Fe +2 ) K 3 Fe(CN) 6 / -OH (Fe +3 Fe +2 )

92 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse érythromycine

93 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse érythromycine monensine

94 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse lasalocide additionné aux aliments pour bovins.

95 18 O 2 (via Enz-CO 3 H) Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse acétate propionate butyrate monensine Enz-CO 2 H (H + )

96 Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse propionate + + [Red] [Ox] [Red] SAM Macrolactonisation Étrythromycine A glycosilation

97 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse Macrolactonisation Étrythromycine A glycosilation avantages : macrolactonisation sur molécule simple cyclique, donc conformationellement restreint Désavantages: macrocycles ont plusieurs conformations difficiles à prédire) avantages : macrolactonisation sur molécule simple cyclique, donc conformationellement restreint Désavantages: macrocycles ont plusieurs conformations difficiles à prédire) désavantages : acyclique, contrôle stéréochimique synthèse linéaire désavantages : acyclique, contrôle stéréochimique synthèse linéaire

98 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse Macrolactonisation Étrythromycine A glycosilation

99 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse Macrolactonisation Étrythromycine A glycosilation R* = auxiliaire chiral itérations

100 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse Bu 2 BOTf iPr 2 NEt Bu 2 BOTf iPr 2 NEt 2.0 eq SnCl 4 0 eq SnCl eq SnCl 4

101 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse Bu 2 BOTf iPr 2 NEt Bu 2 BOTf iPr 2 NEt 0 eq SnCl 4 Zimmerman-Traxler interactions dipôle-dipôle minimum défavorisé

102 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse Bu 2 BOTf iPr 2 NEt Bu 2 BOTf iPr 2 NEt 2.0 eq SnCl 4 0 eq SnCl eq SnCl 4 Bu 2 BOTf iPr 2 NEt Bu 2 BOTf iPr 2 NEt 0.5 eq SnCl 4 ? ?

103 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse Bu 2 BOTf iPr 2 NEt Bu 2 BOTf iPr 2 NEt 2.0 eq SnCl 4 0 eq SnCl eq SnCl 4 Bu 2 BOTf iPr 2 NEt Bu 2 BOTf iPr 2 NEt 0.0 eq SnCl 4 ? ?

104 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse KMnO 4, H 2 O acétone CO 2 (g) KMnO 4, H 2 O acétone CO 2 (g) KMnO 4, H 2 O acétone CO 2 (g) KMnO 4, H 2 O acétone CO 2 (g) KMnO 4, H 2 O acétone CO 2 (g) KMnO 4, H 2 O acétone CO 2 (g)

105 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse I2I2 I2I2 I2I2 I2I2 favorisé (2 gros groupes trans) favorisé (2 gros groupes trans) défavorisé (2 gros groupes cis) défavorisé (2 gros groupes cis)

106 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse NBS favorisé (2 gros groupes trans) favorisé (2 gros groupes trans) défavorisé (2 gros groupes cis) défavorisé (2 gros groupes cis)

107 Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse I2I2 I2I2 I2I2 I2I2 défavorisé (2 gros groupes cis) défavorisé (2 gros groupes cis) favorisé (3 gros groupes trans) favorisé (3 gros groupes trans)

108 VO(acac) 2 AcOH Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse

109 m-CPBA a) KOH b) HCl a) KOH b) HCl Acetone H+ Acetone H+ Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse


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