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CONFUSION MODIFICATION DEFFET INTERACTION Une vision commune ??? Alain Levêque, atelier « méthodo » mars 2005.

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1 CONFUSION MODIFICATION DEFFET INTERACTION Une vision commune ??? Alain Levêque, atelier « méthodo » mars 2005

2 Mars 2005 ALatelier "méthodo"2 LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas Constat dune association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6] Tenté de transformer lassociation en relation causale !!

3 Mars 2005 ALatelier "méthodo"3 LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas effets dautres Facteurs ?

4 Mars 2005 ALatelier "méthodo"4 LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas TABAGISME ??

5 Mars 2005 ALatelier "méthodo"5 Conditions pour parler dun effet confondant possible ? Consommation de café Cancer du pancréas Le facteur X est un facteur de risque connu de la maladie étudiée, indépendamment du facteur A TABAGISME A X

6 Mars 2005 ALatelier "méthodo"6 Conditions pour parler dun effet confondant possible ? Consommation de café Cancer du pancréas Le facteur X est associé à A TABAGISME A X

7 Mars 2005 ALatelier "méthodo"7 Conditions pour parler dun effet confondant possible ? Consommation de café Cancer du pancréas Le facteur X nest pas une conséquence de A TABAGISME A X

8 Mars 2005 ALatelier "méthodo"8 LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas Constat dune association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6] Soit il existe une vrai relation causale Soit la relation constatée est en réalité due en TOUT ou PARTIE au tabagisme

9 Mars 2005 ALatelier "méthodo"9 Exemple Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRE Synd.DOWN

10 Mars 2005 ALatelier "méthodo"10

11 Mars 2005 ALatelier "méthodo"11 Exemple Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRESynd.DOWN Age de la mère ??

12 Mars 2005 ALatelier "méthodo"12

13 Mars 2005 ALatelier "méthodo"13 Exemple Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRESynd.DOWN Age de la mère !!

14 Mars 2005 ALatelier "méthodo"14

15 Mars 2005 ALatelier "méthodo"15 Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) CasTémoins Exposés Non exposés OR = 1.95 Association causale ? Effet confondant de lâge ??

16 Mars 2005 ALatelier "méthodo"16 Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) CasTémoins < 40 A >=40 A AGEMALADIE ? Il y a une association entre AGE et MALADIE, indépendamment de lexposition

17 Mars 2005 ALatelier "méthodo"17 Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) ExposéNon exposé % exposition < 40 A >=40 A AGEEXPOSITION ? Il y a une différence dans la distribution des AGES dans les deux catégories dexposition !!

18 Mars 2005 ALatelier "méthodo"18 Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) AGEEXPOSITION LAGE nest évidemment pas une conséquence de lexposition MALADIE

19 Mars 2005 ALatelier "méthodo"19 Méthodes pour limiter la confusion: Lors de la préparation de l étude : –randomisation –la restriction –l appariement Lors de l analyse : –analyse stratifiée –analyse multivariée

20 Mars 2005 ALatelier "méthodo"20 Lors de la préparation de l étude RANDOMISATION N est possible que dans les études expérimentales Est le scénario de choix Réparti aléatoirement les différences (donc les variables confondantes connues et inconnues) Si n petit, contrôle des biais de confusion moins bon : –compléter par la restriction –Tenir compte lors de lanalyse

21 Mars 2005 ALatelier "méthodo"21 Lors de la préparation de l étude RESTRICTION on restreint les critères d admissibilité des sujets dans l étude (exemple: à un groupe d âge où l incidence du problème est assez constante,...) Annule leffet de confusion de la variable qui a été « artificiellement » éliminée Inconvénients : cette technique … –limite la taille de la population éligible –Rend plus difficile la construction de léchantillon !!! la catégorie retenue peut encore présenter une certaine hétérogénéité !!! (exemple: âge) !!! La variable qui a fait lobjet de la restriction ne peut plus être prise en compte dans lanalyse

22 Mars 2005 ALatelier "méthodo"22 Lors de la préparation de l étude APPARIEMENT INDIVIDUEL Lobjectif est davoir une répartition identique des facteurs de confusion dans les groupes étudiés Inconvénients : –Difficulté de trouver les personnes pour lappariement individuel –Difficile dans les études autres que cas-témoins –Réserve émise par Rothman pour le matching dans les études cas-témoins (case-control matching induces bias. Modern Epidemiology, p151) –Impossibilité de prendre en compte dans lanalyse, la(les) variable(s) dappariement

23 Mars 2005 ALatelier "méthodo"23 Lors de lANALYSE : ANALYSE STRATIFIEE –on contrôle la confusion en évaluant l association dans les catégories ou les classes de la variable potentiellement confondante …

24 Mars 2005 ALatelier "méthodo"24 Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) CasTémoins Exposés5813 Non exposés OR = 1.0 < de 40 ans CasTémoins Exposés Non exposés OR = 1.0 >= de 40 ans La seule explication du 1.95 est la répartition différente de lâge dans les catégories CAS-TEMOINS

25 Mars 2005 ALatelier "méthodo"25

26 Mars 2005 ALatelier "méthodo"26

27 Mars 2005 ALatelier "méthodo"27 ANALYSE STRATIFIEE –Permet une analyse de la relation « de base » au sein de chaque strate –Permet de tirer des conclusions au sein de chaque strate Cette analyse stratifiée est réalisée sous lhypothèse que, à lintérieur des strates, il ny a pas de grande variabilité !! Sexe, groupe sanguin, … : OK Age, … : il peut rester une variabilité au sein de la strate (residual confounding) ; Dautant plus importante que nombre de strate est faible. Dautant plus importante que strates « ouvertes »..

28 Mars 2005 ALatelier "méthodo"28 ANALYSE STRATIFIEE –Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte leffet de la variable confondante –2 méthodes : Pooling standardisation

29 Mars 2005 ALatelier "méthodo"29 ANALYSE STRATIFIEE –Pooling : Calcul dun estimateur pondéré Nécessite une assomption : leffet de la variable confondante est « constant » au travers des strates !! On fait une « moyenne pondérée » des effets, cest-à-dire prenant en compte le poids de chaque strate RR MH, OR MH, …(approche développée par Mantel-Haenszel) Si assomption nest pas respectée, possibilité de faire une standardisation

30 Mars 2005 ALatelier "méthodo"30 RD MH = = 3.5%

31 Mars 2005 ALatelier "méthodo"31 RR MH = 1.33

32 Mars 2005 ALatelier "méthodo"32 1 ère question : ????

33 Mars 2005 ALatelier "méthodo"33 1 ère question : ???? Tester lhomogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald) H0 : RR 1 = RR 2 = RR 3 = RR 4 (RR population) Ha : au moins un RR dune strate Apprécier par lobservation des I de C : chevauchement ou non chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !! Pas de pooling

34 Mars 2005 ALatelier "méthodo"34 1 ère question : ???? Tester lhomogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald) H0 : RR 1 = RR 2 = RR 3 = RR 4 (RR population) Ha : au moins un RR dune strate Apprécier par lobservation des I de C : chevauchement ou non chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !! Pooling RR MH =1.33

35 Mars 2005 ALatelier "méthodo"35 1 ère question : ???? 2 ère question : ???? RR MH = 1.33

36 Mars 2005 ALatelier "méthodo"36 2 ère question : ???? Utiliser la mesure poolée ?Utiliser la mesure brute ? Différence > 15-20% = confusion mesure poolée Différence < 15-20% : pas de confusion mesure brute Autre méthode : observation des données et des conséquences de la décision… Autre méthode : ???... Pas de TOUT ou RIEN

37 Mars 2005 ALatelier "méthodo"37 ANALYSE STRATIFIEE –Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte leffet de la variable confondante –2 méthodes : Pooling standardisationstandardisation

38 Mars 2005 ALatelier "méthodo"38 Standardisation: Alternative pour obtenir une mesure deffet « résumée »Alternative pour obtenir une mesure deffet « résumée » Ne nécessite pas lassomption dhomogénéité au sein des stratesNe nécessite pas lassomption dhomogénéité au sein des strates Choix dune population standard avec une distribution connue de la variable confondante (âge par exemple)Choix dune population standard avec une distribution connue de la variable confondante (âge par exemple) Application des mesures deffet observées dans létude, sur la population standardApplication des mesures deffet observées dans létude, sur la population standard Approche très utilisée en démographieApproche très utilisée en démographie Les plus classiques : standardisation pour lâgeLes plus classiques : standardisation pour lâge –Standardisation directe –Standardisation indirecte

39 Mars 2005 ALatelier "méthodo"39 ANALYSE STRATIFIEE Pour 2 ou plus de 2 variables : mêmes principes mais….difficultés liées au nombre de strates Age (5 cat) ET sexe (2 cat) : 10 strates 5 variables en 3 catégories : 243 strates n / strate petit !! Analyse stratifiée nest pas une méthode pratique pour contrôler plusieurs facteurs confondants en même temps.

40 Mars 2005 ALatelier "méthodo"40 ANALYSE MULTIVARIEE prise en compte simultanée de variables multiples pour une modélisation et un calcul de mesures pondérées. Nevertheless, stratified analysis is preferable and should always be the method of choice to control confounding… Nevertheless, stratification is the preferred approach, at least as the initial approach to data analysis. (Rothman, 2002.) –Avec lanalyse stratifiée, le chercheur (ET LE LECTEUR dun article) visualise la distribution des sujets (exposition, maladie, confondant). Des « distributions particulières » apparaissent demblée. Ce qui nest pas le cas en analyse multivariée –Pour lanalyse stratifiée, il y a des assomptions posées, qui réduisent le risque de résultats biaisés.

41 Mars 2005 ALatelier "méthodo"41 Modification deffet - Interaction Les mécanismes causaux sont complexes !!!!! Certaines causes nont deffets que sous certaines conditions !! Parmi les GROS FUMEURS….seulement 1 sur 10 développera un cancer des poumons Donc si on accepte quil y a une relation causale entre TABAC et CANCER, cela signifie que les « causes complémentaires » qui agissent également sur le cancer des poumons joueront leur rôle causal seulement chez 10% des gros fumeurs. Ces autres causes « interagissent » avec la fumée de cigarette. Intérêt majeur pour « lINTERACTION » en épidémiologie !!!!!!!

42 Mars 2005 ALatelier "méthodo"42 Modification deffet - Interaction Intérêt nest pas seulement « ACADEMIQUE » Implications importantes de SANTE PUBLIQUE : identification de sous groupes, de situations particulières, … pour lesquels les interactions sont constatées. –Influenza : complications importantes surtout pour les plus jeunes, les personnes âgées, les personnes cardiaques et pulmonaires –Aspirine pdt épisode grippal : « jamais plus jamais » ?! Interaction avec AGE et développement possible dun syndrome de Reye chez les plus jeunes : EVITER « Aspirine » chez les enfants. –…

43 Mars 2005 ALatelier "méthodo"43 Modification deffet - Interaction Termes utilisés différemment en EPIDEMIOLOGIE et en STATISTIQUE –STATISTIQUE : terme utilisé dans les modèles statistiques Nombreux modèles …et donc il ny a pas un « sens unique » au terme interaction statistique –EPIDEMIOLOGIE : fait référence au fait quune mesure dun effet (association, …) change selon les valeurs dautres variables

44 Mars 2005 ALatelier "méthodo"44 Modification deffet – modification de la mesure deffet

45 Mars 2005 ALatelier "méthodo"45 modification deffet – modification de la mesure deffet ??? One cannot speak in general terms about the presence or absence of effect modification, any more than one can speak in general terms about the presence or absence of clouds in the sky, without being more specific as to the details. For clouds in the sky, the details would include the geographic area, the time, and perhaps what is meant by a cloud. In the case of effect-measure modification, the details are in the choice of effect measure. (Rothman, 2002)

46 Mars 2005 ALatelier "méthodo"46 Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / Fumeurs : 50 – 10 = 40 / Rapport des risques : Non fumeurs : 5/1 = 5 Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie leffet de lASBESTE Tabac NE modifie PAS leffet de lASBESTE TABAC = modificateur deffet ???? Dépend de la mesure utilisée

47 Mars 2005 ALatelier "méthodo"47 Modification deffet - Interaction Cette ambiguïté va se retrouver lorsque lon aborde le CONCEPT même de lINTERACTION : Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) –Effet plus grand quattendu : interaction positive (synergisme) –Effet plus faible quattendu: interaction négative (antagonisme) Mais la question est : Quest-ce quon attend comme résultat des effets individuels ???

48 Mars 2005 ALatelier "méthodo"48 Modification deffet - Interaction Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Taux dincidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF 18 Taux dincidence Risques attribuables

49 Mars 2005 ALatelier "méthodo"49 Modification deffet - Interaction Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Facteur A Facteur B Taux dincidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque 15 Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF Taux dincidence Risques Relatifs

50 Mars 2005 ALatelier "méthodo"50 Modification deffet - Interaction Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) Mais la question est : Quest-ce quon attend comme résultat ??? Modèle additif ??Modèle multiplicatif ?? Incidence = 21 Incidence = 45 Incidence = 60 Compatible avec modèle additif Compatible avec modèle multiplicatif Présence dune interaction Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ?

51 Mars 2005 ALatelier "méthodo"51 Modification deffet - Interaction Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ? Est-ce plus que ce que nous attendons des effets indépendants des deux facteurs ?? Réponse difficile sans informations complémentaires sur les mécanismes physiopathologiques et donc sur les mécanismes pouvant expliquer le « mode opératoire » de cette possible interaction ???

52 Mars 2005 ALatelier "méthodo"52 Modification deffet - Interaction Nombreux épidémiologistes : tout effet SUPERIEUR à ce quattendu dans un modèle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme) MAIS Opinion le plus souvent basée sur des considérations STATISTIQUES ALORS QUE : Validité du modèle doit idéalement reposer sur des connaissances biologiques

53 Mars 2005 ALatelier "méthodo"53 Cohort study, travailleurs exposés à lasbeste, non exposés Si relation de type « additive » entre ASBESTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 58, ,6 – 11,3 = 169,7 Proche dun modèle multiplicatif ; suggère fortement une interaction positive entre les deux FdR

54 Mars 2005 ALatelier "méthodo"54 Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 1.53 x 1.23 = 1.88 supérieur à effet multiplicatif interaction

55 Mars 2005 ALatelier "méthodo"55 15,5 > (2.43 x 2.33) Interaction

56 Mars 2005 ALatelier "méthodo" > (1.60 x 1.43) Interaction Très différents de 15,5

57 Mars 2005 ALatelier "méthodo"57 Modification deffet - Interaction Cette ambiguïté va se retrouver lorsque lon aborde le concept de linteraction au sens STATISTIQUE Modèles statistiques utilisés fréquemment en épidémiologie –Basés sur laddition des effets : Ex: régression linéaire simple –Basés sur la multiplication des effets relatifs Ex: régression logistique Pas dinteraction interaction

58 Mars 2005 ALatelier "méthodo"58 ambiguité Modification de mesure deffet Interaction statistique Les deux dépendent de « choix arbitraires » Interaction statistiqueInteraction biologique Mécanisme dinteraction : Existe OU nexiste pas Ne dépend pas du choix du modèle statistique ou de la mesure deffet !!!!

59 Mars 2005 ALatelier "méthodo"59 Interaction statistiqueInteraction biologique Importance de spécifier de quoi on parle !! Définition de linteraction biologique : mécanisme causal…. Voir par exemple Rothman, Revoir les méthodes statistiques

60 Mars 2005 ALatelier "méthodo"60 tout effet SUPERIEUR à ce quattendu dans un modèle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme) Découper leffet observé en présence des 2 FdR (13.6) en 4 parts : « bruit de fond » (non CO, non HTA) = 1.0 Effet CO chez non HTA : = 2.1 Effet HTA chez non CO : 6.9 – 1.0 = 5.9 Effet conjoint HTA et CO : = – 9 = / 13.6 = 34% Part attribuable à linteraction des deux causes

61 Mars 2005 ALatelier "méthodo" – 9 = / 13.6 = 34% 34% attribuable à linteraction entre les deux causes !! Approche statistique : modèle régression logistique (multiplicatif) effet attendu chez CO et HTA : 3.1 x 6.9 = 21.4 Interaction ! Conclusions différentes : exposition conjointe a un effet plus petit que ce qui est prédit par les effets séparés des 2 causes (modèle multiplicatif) Interaction biologique (ci-avant) : 34% en plus du à interaction

62 Mars 2005 ALatelier "méthodo"62 Dans la pratique (niveau 1 (et 2) Facteur dexposition maladie Variable potentiellement confondante MODIFICATION DEFFET (= interaction) CONFUSION

63 Mars 2005 ALatelier "méthodo"63 CONFUSION (1) Pour être potentiellement confondante, la variable doit : Être associée à lexposition Ne pas être une conséquence (étape intermédiaire) de lexposition Être associé à la maladie indépendamment de lexposition

64 Mars 2005 ALatelier "méthodo"64 sexe accident AGE sexe accident AGE

65 Mars 2005 ALatelier "méthodo"65 CONFUSION (2) Comment estimer la confusion : Calcul de la mesure dassociation dans chaque strate de la variable confondante Calcul de la mesure dassociation pondérée (RR, OR de M-H) On estime quil y a confusion si RR (ou OR) brut et RR (ou OR) pond sont différent de plus de 15 à 20 %. –Si OUI: on utilise le RR(OR) pondéré comme mesure de lassociation –Si NON : on utilise le RR (OR) brut comme mesure de lassociation

66 Mars 2005 ALatelier "méthodo"66 Confusion : conditionnalité Pour procéder à une estimation pondérée de lassociation : « exposition » - « maladie » en tenant compte de la variable confondante, il faut : HOMOGENEITE de lassociation «expo-maladie» dans les différentes strates de la variable confondante ou en dautres termes : leffet de la variable confondante doit être constant au travers des différentes strates (car le principe de la méthode est de faire un pooling cest-à-dire de calculer une « moyenne » pondérée de leffet).

67 Mars 2005 ALatelier "méthodo"67 Modification deffet (ou interaction) (1) Nest pas une confusion mais plutôt une information très intéressante : mise en évidence de sous groupes à plus haut risque Mise en évidence de sous groupes où efficacité vaccinale différente,… Pas utile de « résumer » lassociation globale ; une mesure dassociation pondérée na pas dintérêt

68 Mars 2005 ALatelier "méthodo"68

69 Mars 2005 ALatelier "méthodo"69 Modification deffet (ou interaction) (2) Il y a modification deffet si la force de lassociation entre facteur dexposition et maladie diffère de façon importante dune strate à lautre Soit à lœil : IdC se recouvrent-ils ? Soit au niveau statistique : test dhomogénéité des RR,OR …prudence dans linterprétation.

70 Mars 2005 ALatelier "méthodo"70 ETAPES dans la recherche de confusion/interaction Analyse brute : OR,RR pour EXPO ISSUE Analyse stratifiée : OR,RR dans chaque strate Recherche dune interaction (modification deffet) –Différence de RR/OR entre les strates Dun point de vue de santé publique Différences dans les IDC (chevauchement ??, test dhomogénéité) Si interaction : STOP ; pas de mesure pondérée Si pas dinteraction, recherche de CONFUSION Calcul de RR/OR pondéré : si différence avec OR/RR de plus de 15-20% confusion prendre RR/OR pondéré comme mesure dassociation de EXPO ISSUE


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