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Bioinformatique et Biologie Structurale I/ – Principes et techniques A/ Linformation structurale B/ Les différentes techniques de détermination de structure.

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Présentation au sujet: "Bioinformatique et Biologie Structurale I/ – Principes et techniques A/ Linformation structurale B/ Les différentes techniques de détermination de structure."— Transcription de la présentation:

1 Bioinformatique et Biologie Structurale I/ – Principes et techniques A/ Linformation structurale B/ Les différentes techniques de détermination de structure C/ Les nouveaux challenges de la biologie/bioinformatique structurale II/ – Application à létude denzymes dintérêt médical A/ Un bref aperçu de ce que lon appelle « Drug design » B/ Recherche dinhibiteurs daminopeptidases de Streptocoques C/ Relations structure-fonction dhélicases impliquées dans les cancers

2 Bioinformatique et Biologie Structurale I/ – Principes et techniques A/ Linformation structurale B/ Les différentes techniques de détermination de structure C/ Les nouveaux challenges de la biologie structurale II/ – Application à létude denzymes dintérêt médical A/ Un bref aperçu de ce que lon appelle « Drug design » B/ Recherche dinhibiteurs daminopeptidases de Streptocoques C/ Relations structure-fonction dhélicases impliquées dans les cancers

3 Bioinformatique et Biologie Structurale I/ – Principes et techniques A/ Linformation structurale 1- Le modèle moléculaire 2- Protein Data Bank (PDB) 3 - Exploiter linformation structurale 4 - Familles de protéines 5 - Quelques définitions

4 1- Le modèle moléculaire

5 Les chevaux ponctués environ ans BP Il y a fort longtemps, notre perception du monde était déjà reliée au meilleurs outils, dépendant de léchelle et de la résolution du moment.

6 Biologie structurale

7 F. Crick formule « le dogme central de la biologie moléculaire » : lADN est le support moléculaire de linformation génétique qui sexprime à travers les protéines, notamment les enzymes.

8 Unité fonctionnelle

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10 1895 :Découverte des rayons X 1912 :Von Laue détermine la nature des rayons X - Diffraction par un cristal [NaCl] 1926:Première protéine cristallisée (Sumner) 1934 :Premier cliché de diffraction des rayons X obtenu à partir d'un cristal de protéine - la pepsine - ( Bernal / Hodgkin) Naissance de la Biologie Structurale 1953 :Watson et Crick déterminent la structure de la double hélice d'ADN 1955:Elucidation de la première séquence protéique (Insuline, Sanger) 1959 : Première structure de protéine résolue (Kendrew) myoglobine, 1200 atomes non hydrogène [Calculateur EDSAC une des toutes 1 ères applications de l'informatique à la biologie] 1960 :Lien entre séquence et structure (Globines, Perutz) 1969: Première station graphique (Evans and Sutherland ; 9 ans de recherche à luniversité de lUtah) 1970: Méthode recherche de similarités entre les séquences de 2 protéines (Needleman & Wunsch) 1971:Création de la Protein Data Bank (PDB) [2 structures déposées en 1972] 1974: « Prediction of protein conformation (Chou & Fasman) 1977: Premier package Bioinformatique (Staden) 1978:: Bases de données ACNUC, PIR, EMBL, Genbank 1978:Modèle atomique complet du virus de la Tomate (Harrison) Quel chemin parcouru … Les pionniers

11 The diffraction photograph of the B form of DNA taken by Rosalind Franklin in May 1952 was by far the best photograph of its kind. Data derived from this photograph were instrumental in allowing James Watson and Francis Crick to construct their Nobel Prize­winning model for DNA.

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13 vers 1980:Application de la RMN à la structure des macromolécules (100 résidus) ; premières modélisations moléculaires ab initio 1981: Los Alamos_Genbank : 270 séquences, nucléotides (environ 3 Mo) Programme d alignement local (Smith & Waterman) 1984:Micro-ordinateur avec interface graphique et souris (MacIntosh) 1985 :Première protéine membranaire résolue - Centre de la réaction photosynthétique (Deisenhofer) atomes autres qu'hydrogène :Programme Fasta (Pearson-Lipman) et SWISSPROT (1986) 1989 : Naissance d Internet 1996:La structure de la protéase du virus HIV1 contribue à la "tri-thérapie" anti SIDA 1996:Séquence complète de la levure (consortium européen) 1997:Structures du Nucléosome (Richmond) et du virus de la Langue Bleue 1999:Réalisation du premier médicament luttant efficacement contre la grippe à partir de la structure de la Neuraminidase du virus 2000:Structures des sous-unités 30 S et 50 S du ribosome 2000: Séquençage complet du génome humain. 2001:Structure de la RNA polymérase II 21 ème siècleVers une automatisation de la résolution des structures 3D de macromolécules Synchrotrons de 3 ème génération largement dédiés à la biologie (SOLEIL) Génomique structurale ("high throughput studies") et thérapie génique … Vers la « nanoscale » et lautomatisation de toutes les étapes de résolution Les ordinateurs se sont perfectionnés au fur et à mesure qu'augmentaient les besoins des biologistes.

14 1985 : (Deisenhofer) Å Centre réaction photosynthétique Rhodopseudomonas virdis, Les objets complexes 2000 : Structures des sous-unités 30 S et 50 S du ribosome (E. coli) Virus de la Tomate 1978 : Virus de la Tomate (Harrisson)

15 2 - Protein Data Bank (PDB)

16 -Repliement global -Détails à l'échelle des liaisons inter atomiques -Image virtuelle -(qui représente la réalité à une échelle agrandie) -Couleurs accessoires -Positions atomiques -Ensemble des coordonnées x,y,z -! à la résolution d'étude Modèle moléculaire Cette protéine adopte un repliement unique qui est la clé de sa fonction. Pepsine humaine et pepstatine (inhibiteur) Relations structure-fonction Repliement auquel il faut ajouter linformation de dynamique moléculaire (interne ; évènements= liaison à substrat / inhibiteurs) 25 Å

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18 Un exemple de fichier PDB (plusieurs dizaines de pages …)

19 Un exemple de fichier PDB (plusieurs dizaines de pages …)

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21 Demographics of Depositions Macromolecule Type 90% - Protein 6% - Nucleic acid 4% - Protein/Nucleic acid complexes Experimental Method 84.0% - X-Ray diffraction 15.0% - NMR 0.3% - Electron diffraction 0.1% - Neutron diffraction Geographic Region 59.7% - North America 24.8% - Europe 12.9% - Asia 2.4% - Australia/New Zealand 0.1% - South America Release Status 63% - HPUB 21% - REL 16% - HOLD

22 structures déposées dont humaines (redondances) …... des millions de protéines dans le monde du vivant Il reste du chemin à parcourir … Nov 2006 On estime à environ le nombre de gènes et à celui des protéines chez lhomme, sans compter les anticorps fabriqués spécifiquement pour répondre à une situation particulière et dont le nombre est certainement de plusieurs millions. Aujourd'hui le nombre de séquences de protéines répertoriées, tout organisme confondu, avoisine les Pionniers, dvpt méthodes Premières protéines clonées Génomique structurale

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24 New Folds (organisation tridimensionnelle originale) 1100 « folds » de protéine (différents) connus à ce jour 90% des repliements (attendus)

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26 Une banque de données et un véritable outil de travail

27 SWISS-PROT : du gène à lorganisation structurale [20 ans]

28 Aujourd'hui, en 2006 : plus de 500 bases de données génétiques et protéiques

29 3 - Exploiter linformation structurale

30 Active site (bien souvent la structure est résumée à cela) Fold

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33 4 - Familles de protéines

34 1100 folds de protéine sont connus, leurs combinaisons conduisent à environ 1500 familles de protéines (SCOP – CATH) la famille la plus peuplée contient environ 220 structures et seules 5 familles ont plus de 100 protéines. Les structures protéiques sont classées en familles (ou superfamilles) Génomique structurale : Les protéines regroupées dans une même famille étant structuralement similaires, partagent une fonction similaire

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41 Variation / Sélection / Amplification Evolution Fonction Structure Séquence La génétique, puis la génomique ont ajouté à ce schéma évolutif, la nature algorithmique des séquences d'ADN. Une conséquence de cette évolution est que la structure ne dit pas la fonction, en général. Ainsi, pour comprendre ce qu'est la vie au moyen du texte des génome, il nous faudra toujours ajouter de la connaissance biologique (y compris le mode de vie des organismes considérés) à notre connaissance des génomes.

42 5 - Quelques définitions

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45 Analyse d'images – Exemple de la radiocristallographie des protéines


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