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Purpura fulminans Professeur Daniel Floret Hôpital Édouard Herriot Lyon.

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1 Purpura fulminans Professeur Daniel Floret Hôpital Édouard Herriot Lyon

2 Définition En France association: –Dun syndrome infectieux grave –Dun purpura extensif –Dun état de choc Recouvre (en partie) « severe meningococcaemia » ou « meningococcal septic shock ». Ex Kirsch EA PIDJ 1996: 56 « severe meningocococcaemia 66% ont une méningite 16% nont pas de méningite 18% nont pas eu de PL

3 Étiologie En France, quasi synonyme dinfection invasive à méningocoque (critère de définition pour la DO depuis 2002) Autres étiologies (Darmstadt GL, Pediatr Dermatol 1998): –Pneumocoque chez splénectomisés et drépanocytaires –Haemophilus influenzae (avant vaccination) –Staphylococcus aureus (Kravitz GR, Clin Infect Dis 2005) –Streptococcus pyogenes (probablement SCTS) –Varicelle

4 Epidémiologie des IIM Globalement, la France avec une incidence de lordre de 1/ se situe dans la partie basse de la fourchette Incidence observée dans les pays industrialisés: entre 2,5 et 10/ Cependant: –Cause significative de mortalité chez les enfants –Augmentation régulière de lincidence depuis 1992 –Modifications des rapports respectifs des sérogroupes

5 France : épidémiologie Nombre de cas dIIM selon les principaux sérogroupes France, BEH N°46 / 2004 Distribution des sérogroupes en 2003 des cas notifiés : B : 59%, en augmentation depuis 1996 C : 32%, augmentation marquée en 2001 et 2002 W135 : 5%, stable depuis 2000

6 Evolution de lincidence des infections invasives à méningocoque en France

7 Relations grippe/ Méningocoque en France

8 Proportion de purpura fulminans: 30% (24% de 1985 à 2001) Purpura fulminans associé au groupe C dans 35% vs 27% au groupe B Létalité globale: 16% - séquelles: 6% Létalité 18% pour les IIMC versus 14% pour les IIMB Létalité des purpura fulminans: 35% vs 6% pour autres formes Source: InVS (BEH 43/2003) 25%10%

9 France : épidémiologie Taux dincidence des infections invasives à méningocoques pour par âge en France en 2003 BEH N°46 / 2004 Taux dincidence le plus élevé était observé chez les moins de 1 an (15/100000) 2 ème pic dincidence à ladolescence, supérieur à 2/ avec un maximum de 5,2/ à 17 ans

10 Age Pic maximal dincidence: enfant < 5 ans: série pédiatrique: 95 cas Kirsch EA PIDJ 1996: – 2ans 32% –2- 12 ans 53% –> 12 ans 15% Second pic: adolescent et adulte jeune (notamment méningocoque C)

11 La cascade du choc septique

12 Corrélation entre TNF circulant et pronostic du PF Van Deuren JID Waage A Lancet 1987 Girardin E N Engl J Med 1988

13 Physiopathologie Emballement du système des cytokines pro inflammatoire et down regulation du système des cytokines anti inflammatoire Rôle particulier de lIL-6 comme facteur dépresseur du myocarde ( Pathan N Lancet 2004) Déséquilibre entre les forces pro inflammatoires et les forces anti-inflammatoires, équilibre génétiquement contrôlé

14 Purpura fulminans et polymorphisme génétique des cytokines Étude de la production de TNF-α et IL-10 chez 190 parents (1°) de 61 sujets atteints de PF: risque davoir un patient avec issue fatale –X 10 si faible production de TNF –X 20 si forte production dIL-10 –Maximal si cumulent les 2 profils »Westendorp RGJ Lancet 1997 Des polymorphismes génétiques (pro coagulantes ou antifibrinolytiques) favorisant les nécroses cutanées et les amputations au cours du PF ont également été mises en évidence ( JC Mercier Arch Pediatr 2001)

15 Nécrose hémorragique des surrénales Simple conséquence du syndrome de CIVD, d ailleurs non spécifique à la septicémie à méningocoque Même si de nouvelles études suggèrent un rôle bénéfique de la corticothérapie à dose « substitutive », le choc du purpura fulminans n a rien à voir avec une insuffisance surrénale aiguë

16 Physiopathologie Le choc septique du PF associe: –Une hypo volémie par Vasoplégie Syndrome de fuite capillaire –Une dysfonction myocardique –Une atteinte microcirculatoire Mortalité associée à un débit cardiaque bas plutôt quun une diminution des RVS avec destruction des myocytes et élévation des taux de troponine I ( Thiru Y, Crit Care Med 2000, Briassoulis Intensive Care Med 2001) Se distingue des autres chocs septiques par limportance des lésions hémorragiques et surtout thrombotiques. CIVD responsable dun déficit acquis en inhibiteurs de la coagulation (AT- PC) et dune inhibition de la fibrinolyse (Leclerc F Intensive Care Med 1992)

17 Le Tableau clinique Installation brutale en quelques heures Tableau infectieux sévère –*fièvre d emblée élevée –*atteinte profonde de l état général –*vomissements, douleurs abdominales –*algies diffuses

18 Le Purpura Ne s efface pas à la vitropression Extension rapide Peut revêtir tous les types, des pétéchies aux ecchymoses. Pièges Sont surtout caractéristiques: –le caractère nécrotique –les troubles circulatoires associés: marbrures, cyanose des extrêmités

19 Le Purpura Ne s efface pas à la vitropression Extension rapide Peut revêtir tous les types, des pétéchies aux ecchymoses. Pièges Sont surtout caractéristiques: –le caractère nécrotique –les troubles circulatoires associés: marbrures, cyanose des extrêmités

20 Le choc La tension artérielle peut être élevée paradoxalement chez le nourrisson Souffrance tissulaire: –polypnée –tachycardie –troubles de conscience –oligurie Stade ultime: collapsus

21 Difficultés du diagnostic Il existe parfois ni purpura ni « aspect toxique »: série de 381 enfants avec IIM: –45 (12%) dont 82% de mois examinés aux urgences dans les 48 heures précédentes pour fièvre et renvoyés –2 (4,4%) décédés »Kuppermann N. Pediatrics 1999 Le purpura peut être précédé ou remplacé par une éruption maculo- papuleuse –69 IIM –26 (38%) avec éruption maculo- papuleuse –9 (13%) nont eu quune éruption maculo- papuleuse »Marzouk O Arch Dis Child 1991

22 Purpura meningococccique: éléments purpuriques sur un fond d éruption morbilliforme

23 Difficultés du diagnostic Un purpura fébrile nest pas synonyme dIIM: –411 purpura fébriles –8 (1,9%) liés à une infection bactérienne invasive –5 IIM »Mandl KD J Pediatr 1997 Intérêt ILL « Irritability, Lethargy, Low capillary refill » –Série 55 enfants avec infection bactérienne invasive –Sensibilité : 100% (IC 95% ) –Spécificité: 60% (IC 95% ) –VPP 20% (11-31) – VPN 100% ( ) »Brogan PA Arch Dis Child 2000

24 Difficultés du diagnostic Analyser laspect du purpura: –nécrotique: synonyme de vascularite infectieuses –Ecchymotique (Mandl KD J Pediatr 1997)

25 Reconnaître le choc Peut être problématique chez le nourrisson: capacité à maintenir par vasoconstriction une pression artérielle normale (voire élevée) la décompensation étant souvent brutale et irréversible Le diagnostic repose sur lassociation dun syndrome infectieux et de signes de souffrance tissulaire: –Polypnée –Tachycardie –Cyanose lèvres, extrémités –Troubles de conscience –oligurie

26 Limites des constantes physiologiques/ âge 1 jour1mois2 ans 10 ans FR/ mn (90° percentile> 60>40>30>20 FC/mn (90° percentile)>180>160>130>120 PAS < 10° percentile<50<65<70<80 PAD < 10° percentile<30<35<40<50 PAM < 10° percentile<35<45<50<60 Diurèse (ml/kg/h) < 10° p<0,5 PaO 2 < 10°percentile<40<70<80<90 PaCO 2 < 10°percentile>50>45 pH< 10° percentile<7,20<7,30<7,35 Martinot A. Pediatr Emerg Care 1997

27 Critères dévaluation initiale Limportance du purpura et sa progression (entourer les lésions) La situation hémodynamique –RC, amplitude des pouls –Le TRC –La TA (attention à la diastolique) –La circulation périphérique (chaleur, cyanose) Létat respiratoire (RR) SpO2 Létat neurologique (Glasgow)

28 Le choix stratégique Faut-il –Transporter au plus vite dans uns structure hospitalière? –Commencer la réanimation sur place et stabiliser le malade? (Pollard AJ Arch Dis Child 1999) Fonction –De la distance qui sépare dune unité de réanimation pédiatrique –De létat de lenfant –Des ressources disponibles dans lenvironnement proche

29 La voie dabord Problème crucial Commencer par essayer les veines périphériques La voie fémorale peut être un recours Ne pas hésiter à utiliser la voie intra osseuse

30 Le remplissage Elément essentiel de la prise en charge initiale: il existe une corrélation entre la survie et limportance du remplissage initial Doit être rapide et massif: 20ml/kg en 15 minutes Utiliser plutôt (mais pas obligatoirement) un colloïde

31 Antibiothérapie Les recommandations du Conseil Supérieur dHygiène Publique de France sont dadministrer (devant un purpura fébrile) dès le domicile une dose (IV, IM) de 50mg/kg de ceftriaxone ou à défaut 100mg/kg de cefotaxime ou 100mg/kg d amoxicilline Lefficacité de cette mesure est contestée car ne repose pas sur des arguments scientifiques sérieux (Radetsky M PIDJ 1997) Problème: risque de compliquer le diagnostic microbiologique (mais on peut faire une hémoculture en préhospitalier!) Données françaises (InVS) : 507 purpura fulminans: 41% ont reçu des ATB avant admission. RR décès 24% vs 35% (p=0,01) –Perrocheau A, Eurosurveillance 2005 in press

32 Traitement inotrope Critère dintroduction:signes de choc persistant malgré rempissage Ne pas négliger la TA diastolique Quels inotropes? –Dopamine (5γ/kg/mn) ± Dobutamine (5γ/kg/mn) classique –Dobutamine (5γ/kg/mn) + Noradrénaline (0,1γ/kg/mn) collapsus, vasoplégie « choc chaud »(diastolique effondrée)

33 Mise en conditions avant transport Lintubation: généralement recommandée, indispensable pour les formes les plus graves avec état de choc patent –Une aggravation dramatique peut survenir à nimporte quel moment –Permet la sédation –La ventilation mécanique permet de contrôler lhypertension intracrânienne Prémédication: proscrire les drogues à fort effet hémodynamique. Etomidate

34 Le transport Sédation ± analgésie (Hypnovel®± Fentanyl ®) Pas de contention serrée Que surveiller durant le transport? –La tension artérielle –La SpO2 (fiabilité±) –Les pupilles: les PF décèdent autant doedème cérébral et dengagement que de choc

35 Les examens utiles pour l évaluation en réanimation Ionogramme (K, Ca, P, urée, créatinine, glycémie) Gaz du sang (acidose, hypoxie) Acide lactique (souffrance tissulaire) Hémogramme(PN, plaquettes) Coagulation avec PDF (CIVD) VS/CRP Radiographie thoracique (SDRA, volume cardiaque)

36 Évaluation de la gravité Nombreux scores (27 spécifiques…).Ne font pas mieux que le PRISM (voire la CRP…) Ne servent quà comparer les malades, notamment dans les essais cliniques Sont de mauvais pronostic vital(Leclerc F Reanim Urg 1999) –Âge < 1an –Rapidité dévolution –Absence de syndrome méningé –Sévérité du choc Pronostic fonctionnel: importance des lésions cutanées et ischémies distales (non obligatoirement corrélées aux facteurs précédents)

37 Diagnostic microbiologique Important prophylaxie et médias! Hémoculture: de moins en moins souvent positive (recommandations…) La PL augmente les chances d isoler le méningocoque mais fait courir au malade un risque inacceptable Le diagnostic peut être récupéré par la biopsie de peau et la PCR (sang, LCR, peau)

38 Biopsie de peau dans un purpura fulminans (à pneumocoque): présence de nombreuses bactéries à gram positif

39 Le Monitorage en réanimation Monitorage minimal: –voie veineuse centrale et PVC –voie artérielle est PAS –sonde urinaire et débit horaire de la diurèse –Mesure du rapport cardio- thoracique sur RP Dans les formes difficiles: –echocardiographie (remplissage, fonction myocardique) –sonde de Swan-Ganz: Pcap, DC, résistances –Techniques innovantes (système PICCO)

40 Traitement du choc: le remplissage Initial: plutôt colloïdes, initialement HES (max 35ml/kg/j) Secondairement albumine à 4%, parfois d emblée ( Pollard AJ Arch Dis Child 1999). PFC uniquement pour CIVD Remplissage rapide : bolus de 20ml/kg en évaluant lhémodynamique après chaque remplissage. Rechercher signes de surcharge (galop, gros foie, râles crépitants Besoins massifs: souvent 60ml/kg dans 1° heure, 120ml/kg dans les 4-6 heures suivantes, parfois 200ml/kg (3 masses sanguines) dans les 24 premières heures

41 Traitement du choc: les inotropes Dopamine: reste la plus utilisée: choc persistant malgré remplissage Raphael JC Reanim Urg 1997 En cas dinefficacité, association: –Dobutamine –Noradrénaline surtout choc « chaud » Adrénaline: incompétence myocardique résistance à la dobutamine surtout choc « froid ». Effets délétères sur circulation splanchnique Place des inhibiteurs des phospho-diéstérases, vasopressine, dopexamine, dérivés nitrés non définie

42 Éléments dappréciation de lefficacité du traitement Avant tout cliniques: ne pas s acharner à tout corriger. Diurèse+++ Hémodynamiques: PVC, PA (non sanglante pour certains), Echocardiographie- doppler, PICCO, rarement mise en place de sonde de Swan-Ganz Biologique: acide lactique

43 Place de lhémisuccinate dhydrocortisone Recommandée par conférence de consensus SRLF 2000: 100mg/m 2 /j en 4 injections: –A ladmission: taux de cortisol significativement plus bas (Riordan FAI Crit Care Med 1999) et dACTH plus élevé (Joosten KF J Clin Endocrinol Metab 2000) chez les non survivants –Étude de Hatherill M Arch Dis Child % des enfants en choc ont une IS (test au Synacthène) nécessitent plus dinotropes et plus longtemps mais mortalité identique Pas dévidence dune réduction de la mortalité Pas de raison dadopter une attitude différente de celle du choc septique de ladulte

44 Les autres éléments du traitement Traiter l infection (C 3G) Corriger les troubles métaboliques: hypoglycémie (nourrissons),K, Ca (hypo dans 70% des cas, P, hypoxie, acidose, coagulation Prévenir et traiter les complications: –hémodynamiques: récidive du choc –respiratoires: SDRA –hémorragiques –neurologiques: œdème cérébral (PIC?), ischémie

45 Purpura fulminans. Coma persistant après contrôle du choc. Lésions cérébrales ischémiques

46 La mort cérébrale est une modalité significative de décès des PF!

47 Complications: insuffisance rénale aiguë Epuration extra rénale Le syndrome de fuite capillaire associé à une IRA et des besoins massifs de remplissage entraîne des prises de poids parfois monstrueuses. Le traitement /prévention est l hémofiltration. Cette technique, qui semble améliorer la survie est en passe d être utilisée d emblée dans les formes graves

48 Appareil d hemofiltration

49 Complications: nécrose des extrêmités Complication majeure, peut nécessiter des amputations étendues Facteurs favorisants: compression par œdème, syndrome des loges Prévention: éviter les contentions serrées, les oedèmes (hémofiltration) Traitement: aucun validé

50 Traitement des ischémies distales Prostacycline (iloprost ou Epoprosténol 2- 20ng/kg/mn) si hémodynamique contrôlée Bloc caudal: même impératif. Risque hémorragique Aponévrotomies de décharge AT ± PC, rTPA OHB non validé

51

52 Traitements non conventionnels Exsanguino transfusion, plasmaphérèses Héparine Nombreux essais cliniques: –plasma J 5 HA-1A (réduction relative de mortalité de 33% ( Derkx B, Clin Infect Dis 1999) –r TPA, AT III, –bactericidal/permealility-increasing protein, protéine C activée,

53 Réduction de la mortalité (20% à 28 jours) dans le sepsis sévère par la protéine C activée (étude PROWESS N Engl J Med 2001)

54 Protéine C activée Étude (mauvaise) pédiatrique dans le choc septique récemment interrompue par une évaluation intérimaire prouvant labsence de possibilité de démontrer une balance bénéfice/ risque favorable Ce produit naura jamais dAMM en pédiatrie Place dans le purpura fulminans? (augmentation des hémorragies intracrâniennes)

55 Heyderman RS, Wolf A Advances in Sepsis 2005

56 Évolution 2/3 des décès surviennent dans les 18 premières heures ( Van Deuren Clin Microb Rev 2000) Complications les plus fréquentes: –SDRA –Insuffisance rénale aiguë –Œdème cérébral Guérison le plus souvent sans séquelles neurologiques (75% Fellick JM Arch Dis Child 2001)

57 Évolution Séquelles les plus fréquentes: amputations des extrémités, nécessité de greffes ( Cremer R Eur J Pediatr 1999) Syndrome inflammatoire secondaire 10 à 20% (fièvre, éruption, arthrites, péricardites Infarctus osseux avec troubles de la croissance ( Cremer R Eur J Pediatr 1999)

58 Pronostic Mortalité % Sest- elle améliorée? –Les malades les plus graves narrivaient pas en réanimation –Éternel problème des critères de définition Des équipes anglaises ont rapporté des taux de mortalité de 2% ( Thoburn K Arch Dis Child 2001, Booy R, Arch Dis Child 2001) quils attribuent à –Réanimation pré hospitalière –Stabilisation des malades avant transport –Algorythme de prise en charge –Équipe spécialisé « sepsis » –Mais biais (méningites, exclusion des décès précoces…)

59 Prophylaxie Un traitement prophylactique est recommandé pour les soignants qui ont été directement exposés aux sécrétions respiratoires. Ceci sapplique au médecin qui a intubé et à linfirmière qui a aspiré Dans le cas du purpura fulminans, on nattend pas la confirmation bactériologique Rifampicine 600mg X2 pendant 2 jours Si CI (grossesse, hypersensibilité, porphyrie, médicaments): Spiramycine 3M dUX2 5 jours Eventuellement vaccination ultérieure (méningo A, C, W135)

60 Vaccination Bien que le méningocoque C soit proportionnellement à lorigine de plus de purpura fulminans, le problème dominant en France reste le méningocoque B contre lequel il nexiste pas de vaccin Vaccin protéique « à la carte » pour faire face à certaines épidémies localisées (région de Dieppe, vaccin norvégien)

61 Les Vaccins anti méningocoques

62 De Wals et al, JAMA Jan 10;285(2): LES VACCINS POLYSACCHARIDIQUES Efficacité en fonction de lâge Vaccin méningococcique :

63 Vaccins conjugués Méningococciques C MCC- CRM-197 MENINVACT Aventis Pasteur MSD MENJUGATE ® Chiron 10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe C Couplé à CRM-197 (12,5-25 µg ) avec AlOH3 MCC- CRM-197 MENINGITEC ® Wyeth 10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe C Couplé à CRM-197 (15 µg ) avec AlOH3 MCC- TT NEISVAC ® Baxter 10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe C Couplé à une anatoxine tétanique (10-20 µg ) avec AlOH3

64 Sujets contacts dun cas dinfection à méningocoque C Dans les zones délimitées où lincidence du méningocoque C est particulièrement élevée (cas groupés ou épidémie) sur décision des autorités janvier 2002 : département du Puy de Dôme (1,7/ versus incidence nationale 0,3) fin 2002 : 3 départements du Sud-Ouest (2,2/100000) Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle Avis du CSHPF du 15 novembre 2002 – BEH N°6 / 2003 Recommandations du vaccin méningocoque C pour des groupes à risque (2003) Pas de vaccination généralisée aux nourrissons, adolescents ou adultes jeunes à léchelon national. Surveillance épidémiologique renforcée et réévaluée périodiquement. Recommandations réexaminées à tout moment en fonction de lévolution épidémiologique. France : recommandations vaccinales

65 Entre 2 mois et 2 ans : vaccin conjugué C Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle Sujets contacts dun cas dinfection invasive à méningocoque C Sujet vivant dans les zones délimitées où lincidence du méningocoque C est particulièrement élevée Au-delà de 2 ans : Vaccin polysaccharidique tétravalent (A,C,Y,W135) Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle Vaccin polysaccharidique (A+C) ou conjugué C Sujets contacts dun cas dinfection invasive à méningocoque C Sujet vivant dans les zones délimitées où lincidence du méningocoque C est particulièrement élevée France : recommandations vaccinales

66 Conclusions Reste une maladie grave avec mortalité élevée et risque de séquelles Les thérapeutiques innovantes à visée physiopathologique ont des résultats décevants Lamélioration du pronostic est plus à rechercher dans –La reconnaissance précoce par les familles (apprentissage du test de la vitro pression), formation des médecins –Centres spécialisés rôdés à la prise en charge de cette pathologie avec algorythmes de prise en charge


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