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A.REYNAUD DES cardiologie 1 ère année DESC réanimation médicale Saint Etienne Juin 2009 TOXICITE CARDIAQUE DES CHIMIOTHERAPIES ANTI-TUMORALES.

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1 A.REYNAUD DES cardiologie 1 ère année DESC réanimation médicale Saint Etienne Juin 2009 TOXICITE CARDIAQUE DES CHIMIOTHERAPIES ANTI-TUMORALES

2 Toxicité aigue en cours de traitement par chimiothérapie Toxicité chronique Transitoire / Permanente Faible capacité des cellules myocardiques à se restituer FDR cardiopathie sous jacente association à une radiothérapie Association à dautres médicaments cardiotoxiques TOXICITES CARDIAQUES généralités

3 ANTHRACYCLINES 5FU CYCLOPHOSPHAMIDES VINCA-ALCALOÏDES TAXANES HERCEPTINE ® CHIMIOTHERAPIES CARDIOTOXIQUES

4 Agent intercalent de lADN Inhibition de la topoisoméraseII Formation de radicaux libres toxiques sur les myocytes (fibrose) Doxorubicine (adriablastine®) Indication: sein,LA ANTHRACYCLINES mécanisme daction

5 10 à 50% de cardiotoxicité Mortalité 2% Imprevisible: dès 1 ère cure ou des années après arrêt de la chimiothérapie Toxicité dose dépendante Dose Cumulative ANTHRACYCLINES complications

6 complications aigues Troubles du rythme supraventriculaire Insuffisance cardiaque aigue +++ Ischémie myocardique 5 à 10% complications chroniques Dysfonction systolique Monsuez JJ complications cardiaques des maladies malignes et de leur traitements. Cardiologie Steinherz LJ. Cardiologie ANTHRACYCLINES complications

7 Supra-ventriculaires ACFA ESA Concomitants de ladministration Exceptionnel trouble du rythme ventriculaire mortel ANTHRACYCLINES troubles du rythme

8 Etude de Von Hoff DD. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med1979. Dose cumulée > 550mg/m2 -> 7% IC clinique Dose cumulée > 700mg/m2 -> 18% IC Dose cumulée > 1000mg/m2 -> 50% IC Bristow MR. Adriamycin cardiotoxicity. Am J Cardiol ,14 % IC clinique >550mg/m2 -> 7% Seuil de toxicité fixé à 55Omg/m2 de doxorubicine ANTHRACYCLINES insuffisance cardiaque

9 S. Tassan-Mangina Tissue doppler imaging and conventionnel echography after anthracycline traitement. Eur J Echocardiol Altération de la fonction diastolique ventriculaire dès Doxorubicine 200mg/m2 (dose cumulée) asymptomatique diagnostic échocardiographique Altération de la fonction systolique ventriculaire dès Doxorubicine 550mg/m2 (dose cumulée) Malergue MC. Cœur et chimiothérapie. Echocardiographie 2009 > 400mg/m2 -> 10 à 50% atteinte infra-clinique ANTRACYCLINES insuffisance cardiaque

10 Surveillance. Recommandations SFC. Avant toutes chimiothérapies par anthracyclines FEVG basale > 50% dès dose cumulée >300mg/m2 FEVG basale > 50% AVANT chaque nouvelle cure dès dose cumulée > 450mg/m2 30% < FEVG basale < 50% AVANT chaque cure FDR de cardiomyopathie, pour dose cumulée de 250mg/m2 puis tous les paliers de 100mg/m2 ANTHRACYCLINES insuffisance cardiaque

11 Dose cumulée >550mg/m2 association avec des cyclophosphamides, le trastuzumab, les taxanes 65ans Cardiopathie sous jacente Irradiation médiastinale concomitante ou 20 Gy Insuffisance hépatique HTA malnutrition ANTRACYCLINES FDR toxicité

12 MODE ADMINISTRATION Moins toxique, aussi efficace injection hebdomadaire En continu Matinales (chronobiologie) ARRET des anthracyclines diminution FEVG > 10% FEVG< 45% ANTRACYCLINES prévention

13 Tardive: à distance de larrêt du traitement 5 ans 5 à 10% des patients Steinherz LJ. Traité EMC. Cardiologie enfants, suivis 11ans, 57% dysfonctionVG à lETT, 5 IC Lipshultz. Cardiologie adultes, suivis 4 à 10 ans, 18% dysfonction systolique asymptomatique, 9 cas IC ANTRACYCLINES insuffisance cardiaque

14 DEXTRAZOXANE (cardioxane®, zinecard®) Chélateur du fer, diminution de la formation de radicaux libres 50mg/m2 tous les 21jours Speyer JL 1991/ Testore F 2008/ Swain Diminution toxicité de 2,5 (Diminution FEVG moindre) Permet ladministration de dose cumulative plus élevée Indications non établies Discordance sur diminution efficacité de la CT Cardioprotective intervention for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Use of dexrazoxane as a cardioprotecant in patient receiving doxo or epirucicin chemotherapy. Cancer prev doxo> 300mg/m2, epirubicine > 550 FDR cardiopathie Fonction FE <40% ANTRACYCLINES prévention

15 Antimétabolite non dose dépendant: à la 1 ère cure Plus fréquent 1000mg/m2/j à 4-5j Insuffisance coronaire +++ Insuffisance cardiaque Trouble du rythme Réversible, Pas datteinte myocardique chronique 5 FLUORO-URACILE

16 10% 2% mortalité FDR: coronaropathie préexistante ( 5% vs 1%) spasme coronarien / lésion endothéliale lié à activation de lhémostase et libération de facteurs vasoactifs et toxicité directe Troubles de la repolarisation, angor, 1 IDM Tsibiribi P, cardiotoxicity of 5FU. Electronic journal of oncology Contre indication au 5FU (récidive 2 cas/3, pas de traitement préventif efficace) prévention 5 FLUORO-URACILE insuffisance coronaire

17 Agent alkylant (adn) Indication: sein, ovaire, testicule, LMNH, LA, os Toxicité dose dépendante dose cumulée endoxan®>1600mg/m2 Péricardite Myocardite toxique Dépistage FEVG Gottdiener JS. Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy. Arch intern med Goldgerg MA. Cyclophosphamide cardiotoxicity Vaickus L. Pericarditis induced by high-dose cytarabine therapy. Arch intern Med CYCLOPHOSPHAMIDES

18 Vinblastine+++, vincristine, vinorelbine Extrait de pervenche, anti-fuseaux Indication: testicule, ovaire, sein, os, LMNH, MH, LA Poussée hypertensives SCA Par vasoconstriction VINCA-ALCALOÏDES

19 Paclitaxel (taxol®), docétaxel (taxotère®) Indication: sein, ovaire Troubles du rythme Hypotension Spontanément réversible TAXANES

20 Anticorps monoclonal humanisé contre oncogène Her2 (20% néo sein/f. mauvais pronostic) Indication: sein Antiapoptotique Efficacité ++ Toxicité non dose dépendant Dysfonction systolique 5% / Insuffisance cardiaque 2% Salmon DJ. Use oF chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer.NEJM 2001 FDR: anthracyclines concomitantes (27% vs 13%), > 50 ans, cardiopathie préexistante Romond EH NEJM 2005 Marty M. J clinic Oncology 2005 TRASTUZUMAB: HERCEPTIN®

21 Arrêt si diminution 10% de la FE ou FEVG<40% Récupération totale Pas une contre indication Surveillance ETT avant traitement / 3 mois, /1mois si dysfonction débutante Prévention pas dassociation anthracyclines réduire durée traitement TRASTUZUMAB: HERCEPTIN®

22 Moyens actuels: ETT Imagerie isotopique ECHOGRAPHIE STRAIN Altération strain rate dès 200mg/m2 Anomalies « paramètres classiques » à 300mg/m2 Mercuro G. Earlyepirubicin myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocardiography. Oncologist IRM NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES

23 BNP Élévation précoce: FDR dinsuffisance cardiaque Okumura. Actu hematolo Nousiainen. J intern Med TROPONINE I élévation précoce > 0,08ng/ml corrélée à lapparition dysfonction VG Tsang W. Cardiologie conférence NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES

24 IEC Antioxydante antiapoptotique Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibitino. Circulation Enalapril 2,5 à 20mg, débuté à 1 mois de la chimiothérapie Haut risque: Troponine + FEVG stable 0% vs 43% NOUVELLES METHODES DE PREVENTION

25 nouvelles prises en charge avec plusieurs « lignes » -> apparition de nouveaux effets indésirables en particuliers cardiologiques Cardiotoxicité: compromettre efficacité des chimiothérapies, survie patients, qualité de vie ANTRACYCLINES++ HERCEPINE® Prévention Suivi ETT CONCLUSION


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