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Préambule Genre Aspergillus : –Champignons filamenteux groupe des moisissures –Thermophile (55°) et Saprophyte des sols, air, réserve deau –Pathogène opportuniste.

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1 Préambule Genre Aspergillus : –Champignons filamenteux groupe des moisissures –Thermophile (55°) et Saprophyte des sols, air, réserve deau –Pathogène opportuniste Espèces –Aspergillus fumigatus –Asp flavus, niger, terreus –Asp lentulus, nidulans, ustus, glaucus, etc… Mode de contamination –Le plus souvent : inhalation de spores de petite taille/voie de pénétration aérienne : atteinte pulmonaire et sinusienne –Peau, SNC, appareil cardiovasculaire et les autres tissus par dissémination hématogène et/ou contigüité. Concerne lhôte immunodéprimé, sous immunosuppresseurs et/ ou neutropénie.

2 Critères diagnostiques daspergillose invasive EORTC/MSG 1 critère dhôte (neutropénie, IS, AHSCT, GVH, CT, Déficit Immunitaire) + 1 critère «clinique» (lésion dense bien limitée +/-halo, croissant gazeux, cavité) + (probable) 1 critère mycologique –Examen direct ou culture Moisissures dans : crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne –Tests indirects = détection dantigènes Ag galactomannane dans sérum, plasma, LBA, LCR Prouvée si biopsie tissulaire (hyphes) ou culture dun site stérile (hors LBA, urines et sinus).

3 Traitement des aspergilloses invasives Marie BALSAT DESC Réanimation médicale 07 Février 2011

4 Classes dantifongiques « anti-aspergillus »

5 MoléculesNoms commerciaux Polyenes D-AMB L-AMB ABCD ABLC Fungizone® Ambisome® Amphocil®, Amphotec® Abelcet® Triazolés Voriconazole, Ravuconazole, Isavuconazole Itraconazole, Pozaconazole Vfend® Sporanox® Noxafil® Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine Cancidas® Mycamine®

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7 Prophylaxie primaire

8 Deux essais récents 1.Induction de LAM et SMD Posaconazole vs fluconazole/itraconazole –AI :1%vs7% p=10^-4 –Mortalité globale :16%vs22%p=0,048 2.Allogreffe et GVH: Posaconazole vs fluconazole –AI : 2,3% vs7% p=0,006 –Mortalité globale : 25% vs28% p=NS –Mortalité spécifique* : 1% vs 4% p=0.046 Cornely NEJM 2007 Ullmann NEJM 2007 *mortalité liée à une infection fongique invasive prouvée ou probable ou à sa complication

9 Recommandations Surveillance de lenvironnement (plantes, surfaces, alimentation) et isolement protecteur des patients à risque (filtre à air et ventilation en pression positive). Induction de LAM /SMD –Posaconazole (grade A1) IDSA et ECIL –Itraconazole (B1) IDSA (CI) ECIL –Aérosols de L-AMB avec fluconazole PO (B1) ECIL Allogreffe –Fluconazole (A1) ECIL (jusquà prise de greffe) –Posaconazole (A1) IDSA et ECIL (si GVHD) –Itraconazole (B1) IDSA et ECIL (tous les stades) –Voriconazole (A1 provisoire) ECIL (tous les stades) Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010 Rijnders CID 2008

10 Prophylaxie secondaire

11 Prévenir la rechute ou lapparition dune nouvelle AI pendant une période à risque ( Neutropénie profonde/prolongée et Immunosuppression sévère) Une seule étude prospective non randomisée sur une cohorte de 45 AHSCT (ATCD dAI préalable pour la plupart) traités par voriconazole : 3/45 IFD à 1 an post-greffe. Cordonnier et Al Voriconazole as secondary antifungal prophylaxis in stem cell transplant recipients. Haematologica 2011 Donc grade AII ECIL pour la prescription dune prophylaxie secondaire sans recommander une molécule : tenir compte de la réponse antérieure à lantifongique utilisé.

12 Traitement probabiliste

13 Patient neutropénique (profond et prolongé) avec –Fièvre (dorigine inconnue) persistante >4-7jours malgré ATB large spectre ou –Recrudescence de la fièvre –Lexamen clinique noriente pas –Limagerie est normale –Les prélèvements ne poussent pas Molécules recommandées Ambisome (A1 IDSA, A1 ECIL) Caspofungine (A1 IDSA, A1 ECIL) Voriconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) Itraconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) Autres AmB (A1 IDSA, B/D1 ECIL) Micafungine (B2 ECIL,) Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010

14 Traitement probabiliste –L-AMB ou Caspofongine –Si impossible: voriconazole –Place pour micafungine ? –PAS DE BITHERAPIE Critères darrêt –Patient apyrétique ou autre cause dhyperthermie identifiée (bactériémie…) ET –Scanner thoracique en coupes fines nétant pas en faveur dune AI –(également scanner cérébral ou sinusien normal sil y avait des signes dappel clinique) En pratique

15 Traitement préemptif Aspergilloses possibles Traitement documenté Aspergilloses probables et prouvées Aspergillose pulmonaire invasive

16 Quatre essais Survie globale à la 12e semaine 1- Voriconazole vs D-AMB : 70.8 vs 57.9% p= L-AMB 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59% p=NS 3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10:100 vs 80% p=NS 4- Caspofongine monothérapie AHSCT : 50% Réponses complète et partielle à la 12e semaine 1- Voriconazole vs D-AMB : 52.8 vs 31,6% IC[10.4;32,9] 2- L-AMB 3 vs 10mg/kg:50 vs 46% p=NS 3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10:67 vs 27% p= Caspofongine monothérapie AHSCT : 33% 1- Herbrecht NEJM Cornely CID Caillot Cancer Herbrecht BMT 2010

17 2 études en parallèle

18 Recommandations Voriconazole: A1 IDSA, A1 ECIL L-AMB comme alternative: A1 IDSA, B1 ECIL Première ligne : introduction précoce –Voriconazole IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h –L-AMB 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés –Si impossible: caspofongine ou posaconazole 200 mg/6h –Plus de place pour D-AMB (A1) Associations demblée –Pas de recommandations de bithérapie (toxicité/coût) en 1 ère intention (DIII) ECIL –Expérience Lilloise : bithérapie si lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de traitement. Seconde ligne/« salvage therapy » –AI réfractaires (J7) ou intolérance au traitement de 1 ère ligne –Pas de « meilleur choix » : L-AMB, posaconazole, itraconazole, caspofungine, micafungine mais nécessité de confirmer par tous les moyens le diagnostic –Place des associations. (BII) IDSA et (CII) ECIL Walsh CID Maertens BMT 2010

19 –Durée de traitement 6 à 12 semaines minimum Le temps de limmunosuppression et jusquà la résolution des lésions (intérêt du voriconazole PO) Réintroduction dun antifongique pour prévenir la récurrence dune aspergillose chez des patients traités avec succès dune AI et subissant une nouvelle immunosuppression (AIII) –Surveillance Clinique (fièvre, toux, dyspnée) TDM fréquents /8j minimum (pas de recommandations) Ou tous les 2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN Les lésions peuvent augmenter dans les 7-10jours dinitiation de traitement surtout si sortie daplasie Antigénémie aspergillaire GM non validée pour le suivi –Laugmentation sous traitement est un facteur de mauvais pronostic –Sa négativité nest pas un critère unique darrêt de traitement –Faire des dosages de voriconazole et posaconazole à J5-J7 –Réduction de limmunosuppression, accélération de sortie daplasie (G-CSF) BIII Rowe Blood 1995 Transfusion de GB ? Points importants

20 Place de la chirurgie Apporte un diagnostic de certitude Intérêt chez les patients ayant (BIII) –Une lésion contigüe aux gros vaisseaux ou au péricarde –Une lésion unique causant une hémoptysie majeure –Une lésion causant une érosion costale ou de la cavité pleurale –Ou avant intensification de limmunosuppression (une lésion résiduelle). Chirurgie dexérèse pulmonaire : Wedge resection Vs pneumectomie. Penser EFR en pré-op et avant chimiothérapie aplasiante. Prise en charge individualisée multidisciplinaire. Walsh CID 2008

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22 Traitement curatif Localisations extra-pulmonaires

23 Localisation peau, sinus, enveloppes cardiaques, ostéomyélite et arthrites, kératites,… –Avis spécialisé –Voriconazole en 1 ère ligne –Place de la chirurgie Localisation SNC –Mortalité proche 100% –Mauvaise pénétration des AF : caspo, AMB, posaconazole –Bonne pénétration voriconazole –Place de la chirurgie –81 patients –Aspergillose SNC –Traités par Voriconazole –OS à 390 jours = 31% –Neurochirurgie augmente la survie : OR = 2.1 –Schwartz Blood 2005 p=0,02

24 Conclusion Traitement prophylactique Posaconazole Traitement empirique L-AMB ou Capsofungine. Infection documentée Voriconazole+++ sinon L-AMB Sauvetage Capsofungine + (Voriconazole ou L-AMB). Doser les azolés : prédictifs succès/toxicité Coopération avec chirurgien thoracique précoce et surveillance rapprochée par TDM thoracique pour API Penser aux autres localisations aspergillaires.


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