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Intoxications par les organophosphorés BOUCHET Jean-Baptiste DESC Réanimation médicale Montpellier – Février 2009.

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1 Intoxications par les organophosphorés BOUCHET Jean-Baptiste DESC Réanimation médicale Montpellier – Février 2009

2 Introduction Deux utilisations principales: –Insecticides (domestiques et industriels) depuis 1935 (remplaçant des organochlorés) –Neurotoxiques = arme chimique –Shampoing antipoux, liquide de nettoyage…

3 Épidémiologie Incidence en augmentation Plus de morts/an, essentiellement en Asie Intoxications: - volontaires le plus souvent (15 à 30% mortalité en Asie) - accidentelles + rares Armes neurotoxiques (guerre Iran/Irak, Guerre du Golfe, attentat Tokyo au gaz Sarin…)

4 Comparaison entre pays des méthodes utilisées pour les suicides Self poisoning with pesticides, Eddleston M, BMJ, 2004;328;42-44 Jaffna = Sri Lanka

5 Physiopathologie Organophosphorés = Dérivés esters, amides ou souffrés des acides phosphorique, phosphonique, phosphorothioique ou phosphonothioique. Peu hydrosolubles, peu volatils mais très liposolubles (franchissement facile des barrières biologiques) Fixation de façon covalente aux cholinestérases (par phosphorylation du site estérasique de lenzyme), dabord réversible puis irréversible (par déalkylation = phénomène d« aging » ou vieillissement de lenzyme)

6 Physiopathologie Fixation des organophosphorés sur les cholinestérases ( acétylcholinestérases et butyrylcholinestérases) Inactivation des cholinestérases. Accumulation dAcétylcholine par défaut de dégradation Hyperstimulation des récepteurs à lAcétylcholine (SNA, du SNC et de la jonction neuromusculaire) Réponse exagérée des récepteurs cholinergiques (muscarinique ou nicotinique)

7 Physiopathologie Libération dACh Fixation de lACh sur son recepteur Dégradation de lACh par les cholinestérases Recapture de la Choline Organophosphorés

8 SYSTEME NERVEUX CENTRAL SYSTEME NERVEUX SOMATIQUE SYSTEME NERVEUX AUTONOME (ortho)sympathique parasympathique SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE ORGANE EFFECTEUR acétylcholine (n) acétylcholine (m) fibre postganglionnaire fibre préganglionnaire médullo-surrénale adrénaline (épinéphrine) noradrénaline (norépinéphrine) fibre postganglionnaire fibre préganglionnaire muscle lisse, muscle cardiaque, glande muscle squelettique acétylcholine (n) ganglion Physiopathologie: Système nerveux

9 Système nerveux autonome - Syndrome muscarinique (parasympathique) - Myosis - Bronchospasme - Hypersécrétion (lacrymale, sudorale, nasale, salivaire et bronchique) - Vomissements, Diarrhées, Coliques - Bradycardie et HypoTA - Syndrome nicotinique ( sympathique) - Mydriase - Tachycardie et HyperTA Système nerveux central - Confusion, Coma, Agitation, Convulsion - Dépression respiratoire Jonction neuromusculaire - Fasciculations, Paralysie musculaire Signes cliniques: La crise cholinergique

10 Formes cliniques Multiples et variées, en fonction de la porte dentrée et du type de toxique. Classiquement, syndrome muscarinique au premier plan (parasympathique) associé à une détresse respiratoire. Porte dentrée :- inhalation: oppression thoracique et signes généraux rapides - cutanée: fasciculations en regard, paralysie - ingestion: signes digestifs puis signes généraux plus tardifs Type de produit : Symptomatologie des neurotoxiques (NOP) insecticides (IOP) 2 formes retardées : - Paralysie proximale survenant 1 à 4 jours après lintoxication sans syndrome cholinergique = « syndrome intermédiaire » NEJM, 1987;316; Polyneuropathie démyélinisante 1 à 3 semaines après lintoxication.

11 Diagnostic Diagnostic: Anamnèse + signes cliniques Biologie (si doute diagnostic): - Butyrilcholinestérases plasmatiques diminuées: sensible pour le diagnostic, utile pour le suivi (élimination), mais pas en tant que marqueur de sévérité. - Acétylcholinestérases globulaires diminuées: bon marqueur de sévérité mais techniquement difficile.

12 Traitement 1- Décontamination 2- Traitement symptomatique Réanimation respiratoire Réanimation cardiovasculaire Traitements anticonvulsivants 3- Traitement spécifique Anticholinergiques = Atropine Les Oximes

13 Décontamination Décontamination digestive (aucune preuve scientifique) - Lavage gastrique: si stabilisé et conscient ou intubé si délai < 2 heures - Charbon activé: très discuté Décontamination cutanée Déshabillage + Lavage eau et savon Eddleston M: A randomized controlled trial of multiple dose activated charcoal in acute- self poisoning. Lancet 2008,371(9612):

14 Traitement symptomatique Airway, Breathing and Circulation Position PLS, Proclive Oxygénothérapie, si besoin MHC voire Intubation Remplissage Amines Valium 5-10 mg si agitation ou convulsions

15 Traitement spécifique Atropine - Action par compétition avec ACh mais pas daction sur les cholinestérases - Débuter précocement - Si présence de signes cliniques (myosis, sueurs, difficultés respiratoires…) - Doses élevées bien tolérées

16 Atropine Exemple de protocole - Bolus initial de 1 à 3 mg datropine IV - Évaluation clinique régulière avec 3 objectifs essentiels: 1- Auscultation pulmonaire avec disparitions des crépitants ou sibilants 2- Fréquence cardiaque > 80 bpm 3- PAS > 80mmHg - A 5 min, réévaluer et doubler la dose du bolus précédent et ce toutes les 5 min jusquà normalisation clinique. - Une fois stabilisé, débuter de latropine IV en continu avec un débit = 10 à 20% dose totale de titration / heure. - Réévaluer régulièrement: sous dosage ou surdosage (délire, agitation, fièvre, iléus, rétention urinaire…)

17 Protocole Atropine: Exemple Eddleston M.Early management after self poisoning with an organophosphorus or carbamate pesticide – a treatement protocol for junior doctor. Critical Care 2004;8;R391-R397

18 Traitement spécifique: Les oximes Réactivateur des cholinestérases Découvert et utilisé depuis années 1950 Namba T, JAMA, actions: - hydrolyse liaison enzyme – inhibiteur - hydrolyse linhibiteur - atropine like (action synergique) Inefficace si « aging », donc utilisation précoce Utilisé de manière empirique sur raisonnement physiopathologique mais aucune preuve de son efficacité clinique. Néanmoins recommandé par lOMS: Pralidoxime en bolus de 30 mg/kg puis 8mg/kg/h Evaluation of antidote for poisoning by organophosphorus pesticides; Emergency medicine 2000

19 Aucun bénéfice sur la mortalité

20 Pas de bénéfice non plus en terme de: - Nécessité de VM - Nécessité de mesure de réanimation - Incidence de syndrome intermédiaire

21 Neurotoxiques organophosphorés 2 types:- les agents G : tabun, sarin, soman volatilsaction par voie respiratoire peu ou non persistants - les agents V très peu volatilsaction par voie cutanée persistantsrisque de transfert de contamination Mécanisme daction identique aux IOP Symptomatologie + marquée ( affinité pour les cholinestérases et lipophilie): convulsions+++ Tt identique + anticonvulsivants systématique Clonazepam ou Midazolam en curatif Diazepam uniquement en préventif Afssaps, juillet 2003

22 Neurotoxiques organophosphorés Traitement spécifique SFAR 1999

23 Conclusion Mortalité élevée Rare en France (Asie+++) Hétérogénéité clinique (>100 toxiques différents) Syndrome cholinergique Diagnostic clinique ± biologique Traitement: Réanimation + Atropine Manque de données pour décontamination et les oximes.

24 Bibliographie Intoxications par les organophosphorés. Conférences d actualisation SFAR – Médecine durgence 1999 Management of acute organophosphorus pesticide poisoning, BMJ 2007;334: Medical management of Acute Organophosphorus Pesticide Self-Poisoning, Lancet 2008;371(9612): Neurotoxiques organophosphorés, Afssaps 2003


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