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Complications graves des traitements anti- rétroviraux Hélène Labussière DESC Réanimation médicale Nice 07/06/07.

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1 Complications graves des traitements anti- rétroviraux Hélène Labussière DESC Réanimation médicale Nice 07/06/07

2 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

3 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

4 Contexte: amélioration du pronostic des patients HIV admis en réanimation depuis l ère des polythérapies antirétrovirales combinées Les facteurs prédictifs de mortalité restent les mêmes : –Pneumocystose, surtout si pneumothorax –Recours à la ventilation mécanique –Hypoalbuminémie (<2.6g/L soit 37.7mmol/L) –APACHE II >13 –Taux de CD4 controversé Morris A, Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 262_ Diminution de la morbidité et de la mortalité de la population HIV Pallela FJ,N Engl J Med 1998; 338: De à décès par an aux USA HIV/AIDS Surveillance Report, 2003 –En réanimation: –Avant 1996: –Mortalité hospitalière atteignant 70 % et survie médiane de 7 mois après hospitalisation, Watcher RM, Am Rev Respir Dis 1986; 134: –Diminution des admissions en réanimation compte tenu du mauvais pronostic à court terme –Après 1996: –Augmentation du taux d admissions dans la plupart des études –5.9 Vs 4.4 %des patients HIV hospitalisés, Vincent B, Intensive Care Med 2004; 30: –Diminution du taux de mortalité hospitalière mais surtout impact sur la survie à long terme (3 mois) Casalino E, AIDS 2004; 30:

5 Contexte: évolution des motifs de prise en charge en réanimation Avant 1996 –Insuffisance respiratoire aigüe Pneumocystose +++ Depuis 1996 –Insuffisance respiratoire aigüe Reste la première cause mais diminue De 47 à 41 % des motifs d admission en ICU à S Francisco (dont 11 % de PCP), de 54 à 22 % à New York (dont 3 % de PCP) Narasimhan M, Chest 2004; 125: –Causes non liées au VIH –Incidence plus fréquente que dans la population générale pour: sepsis bactériens sévères, troubles neurologiques et dysfonction hépatique –Complications des antirétroviraux Casalino E, AIDS2004; 18: Table 2. Human immunodeficiency virus infection: Chest radiographic patterns and common pathogeneses Focal infiltrates Bacteria Mycobacterium tuberculosis Pneumocystis jiroveci (uncommon) Diffuse opacities P. jiroveci M. tuberculosis Kaposis sarcoma Bacteria Disseminated fungal infection Cytomegalovirus Diffuse nodules Kaposis sarcoma (large nodules) M. tuberculosis (miliary nodules) P. jiroveci Fungi (small nodules) Pneumothorax P. jiroveci Mediastinal lymphadenopathy M. tuberculosis Nontuberculous mycobacteria Kaposis sarcoma Lymphoma Fungi Pleural effusion Bacterial (parapneumonic or empyema) M. tuberculosis Kaposis sarcoma Lymphoma Fungi Cardiomyopathy Hypoproteinemia Cavitation M. tuberculosis (high CD4) Pneumocystis carinii (low CD4) Pseudomonas aeruginosa (low CD4) Rhodococcus equi Fungi

6 Contexte

7 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

8 Les antirétroviraux: Rappels NRTINNRTIIP

9 Les antirétroviraux: Modes d action Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) –Analogues de nucléosides –Inhibition compétitive –Terminateurs de chaîne Zidovudine AZT, Rétrovir Abacavir abc, Ziagen Stavudine D4T, Zerit Zalcitabine ddC, Hivid Didanosine ddi, Videx 3TC+AZT: Combivir Lamivudine 3TC, Epivir 3TC+AZT+abc: Trizivir

10 Les antirétroviraux: Modes d action Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (NNRTI) –Modifient la structure de l enzyme par fixation directe –Inhibiteurs non compétitifs Nevirapine, Viramune Efavirenz, Sustiva Delavirdine, Rescriptor

11 Les antirétroviraux: Modes d action Les inhibiteurs de protéase (IP) Analogues structuraux des précurseurs protéiques (gag, pol) du virus dont ils empêchent la maturation Saquinavir, Invirase Ritonavir, Norvir Nelfinavir, Viramune Amprenavir, Agenerase Indinavir, Crixivan Lopinavir, Kaletra

12 Les antirétroviraux: Polythérapies combinées HAART: –Diminution morbidité et mortalité –Amélioration qualité de vie –Pallela FJ, N Engl J Med 1998; 338: –Recommandations actuelles: Hammer SM, JAMA, 2006; 296: –Initiation du traitement: –Patient symptomatique –Patient asymptomatique si CD copies/mL –En première intention: –2 NRTI+(1 NNRTI OU 1 IP boostée par ritonavir à faible dose) –Objectif thérapeutique: –Charge virale <50 copies/mL

13 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

14 Acidose lactique: toxicité mitochondriale Foie: dysfonction Augmentation de la glycolyse Dysfonction DNA polymérase γ mitochondriale

15 Acidose lactique: physiopathologie

16 Acidose lactique: biologie et classification Hyperlactatémies élévation des lactates entre 2 et 5 mmol/L Réserve alcaline et pH normaux Acidose lactique de type II Lactates > 5 mmol/L RA < 20mmol/L pH < 7.35

17 Acidose lactique: épidémiologie Incidence: –Hyperlactatémies: 15 à 35 % –Hyperlactatémies symptomatiques: jusqu à 8% –Acidose lactique 1 à 25 cas pour 1000 patients années Facteurs de risque: –Liés au terrain: Sexe féminin et surcharge pondérale Hépatopathie: VHC, VHB, éthylisme Cl créat <70 mL/min CD4<250/µL Bonnet, Clin Infect Dis 2003 –Liés au traitement: –Moyle GJ, AIDS 2002, 16:

18 Acidose lactique: reflet d une atteinte diffuse Pathologies associées à un dysfonctionnement mitochondrial au cours de linfection par le VIH –Métaboliques: acidoses lactiques (d4T, ddI, ddC), hyperlactatémies –…Mais aussi: musculaires: myopathies (ZDV), cardiomyopathie neurologiques: polyneuropathie (d4T, ddI, ddC) hépatiques: stéatose (ZDV, ddI, d4T) pancréatiques: pancréatite (d4T, ddI) lipodystrophies, atteintes néonatales (ZDV, 3TC) toxicité médullaire (ZDV, ddC, ddI, d4T), néphropathies (adefovir)

19 Acidose lactique: clinique et biologie Aucun signe spécifique Y PENSER !!! …surtout si signes anormaux malgré un traitement ARV efficace –Claessens YE, Critical Care 2003, 7:

20 Acidose lactique: pronostic Décès: –30% jusqu à 77 %, –délai médian de 8 jours après le diagnostic –Collapsus réfractaire, défaillance hépatique Taux de lactates initial > 9 mmol/L ( VPP 82 % VPN 94.5% ), Claessens, Critical Care 2003

21 Acidose lactique: traitement 1. TTT étiologique: ARRET des NRTI 2. Réanimer: lutte contre l acidose, le choc et les défaillances, éviter les apports glucidiques

22 Acidose lactique: traitement 3.TTTs de support en cours d évaluation: cofacteurs vitaminiques mitochondriaux et antioxydants –L-carnitine –Coenzyme Q – Vitamines B1, B2, B6, C, E, et PP –Claessens, Critical Care 2003 Rationnel biochimique : Carnitine diminuée chez les patients VIH Cofacteur mitochondrial Régulation négative sur l apoptose Les études cliniques: Claessens, 2003: étude prospective, 6 patients (APACHE II: 81, pH entre 6.7 et 7.3, lactates entre 13 et 20 mmol/L), mortalité hospitalière prédite: 90%, 3 survivants

23 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

24 Hépatotoxicité Place croissante –Concerne 6 à 30 % des patients dans les motifs de prise en charge en réanimation Casalino E, AIDS 2004 – et dans les causes de décès: 2.6 pour 1000 par année de suivi (+ 12 % de risque de décès par année d exposition aux ARV), Cohorte EuroSIDA, Mocroft A, AIDS 2005; 18: Classification: –Grade de 1 à 4 en fonction de l élévation des transaminases (Gr3: 3.6 à 5 * N, Gr 4: >5*N)

25 Hépatotoxicité Différents mécanismes … souvent associés: –NRTI: toxicité mitochondriale et stéatose –NNRTI: hypersensibilité névirapine plus toxique qu efavirenz (4à18 % d élévation des enzymes versus 1 à 8%) Rivero A, J Antimicrob Chemotherap 2007; 3: –IP: 9 à 17% de toxicité grade 3-4 Sulkowski MS, AIDS 2004; 18:

26 Hépatotoxicité Facteurs de risque –Coinfection VHB ou VHC, surtout en cas de fibrose sévère Majoration par les antiviraux: Ddi et ribavirine pour VHC, et tenofovir pour VHB Perrone C, J Hepatol 2006; 44: S –Ethylisme

27 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

28 Pancréatite Facteurs favorisants: les ARV sont la cause n°1 –NRTI(D4T, DDI) par toxicité mitochondriale –Hypertriglycéridémie induite par les IP –Etude rétrospective de cohorte: Guo JJ, Pharmacotherapy 2005; 25: patients entre 1997 et (3.2 %) cas de pancréatite aigüe, soit 1 risque de 1.95/100 personnes –année Surrisque pour les non caucasiens (40%), âge avancé, pathologie hépatique ou cardiovasculaire, infection HIV symptomatique Pas de différence entre les différents schémas thérapeutiques

29 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

30 Complications métaboliques et cardiovasculaires Anomalies métaboliques (NNRTI, IP) –Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hypoHDL –Résistance à l insuline, intolérance au glucose, diabète –Lipodystrophies: lipoatrophie SC et accumulation centrale des graisses Altération de la fonction endothéliale –IP : diminution de la réponse contractile, apoptose, oxydants intracellulaires Baliga RS, Cardiovasc Toxicol 2004; 2: – Rôle du virus: apoptose des cardiomyocytes et des cellules endothéliales (gp 120) Fiala M, Cardiovasc Toxicol / Les conséquences –Athérosclérose prématurée –IDM: RR de 26 % par année d exposition Friis Moller N, NEJM 2003, 349: , 7% des décès de la population HIV en 2000, Leclercs P, Rev Prat2006; 56:

31 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

32 Hypersensibilité Abacavir (NRTI) –Début: de jours à 6 semaines après l initiation du traitement, chez 3 % des patients –Clinique: fièvre, rash, nausées vomissements –Signes de gravité: Collapsus Pneumopathie interstitielle

33 Hypersensibilité Névirapine –Hépatite fulminante –Peau: Stevens Johnson –Facteurs de risque: CD4 élevé (>250/µL), sexe féminin

34 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

35 Syndrome de reconstitution immune (IRIS) Reconstitution immunaitaire secondaire au ttt ARV: Augmentation des lymphocytes T naïfs et mémoire Stimulation par IL 2 Critères diagnostiques : Statut HIV positif Ttt ARV récemment initié Symptômes compatibles avec une réponse antiinfectieuse ou antiinflammatoire Symptômes non expliqués par une nouvelle infection opportuniste ou les effets secondaires du ttt

36 IRIS Agents en cause –Pneumocystis jiroveci –BK, Mycobacterium avium complex –CMV, VZV –Cryptocoque TTT –Arrêt ARV –Corticothérapie –Poursuite du ttt de l infection opportuniste

37 Sans oublier … les interactions médicamenteuses

38 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

39 Conclusion de plus en plusPatients que l on rencontre de plus en plus en réanimation EvolutionEvolution très rapide des ttts antirétroviraux acidose lactiqueToujours avoir l arrière pensée de l acidose lactique syndrome de reconstitution immuneUne complication à ne pas méconnaître: le syndrome de reconstitution immune interactions médicamenteusesAttention aux interactions médicamenteuses

40 Bibliographie Revues Current issues in critical care of the human immunodeficiency virus- infected patient Crit Care Med 2006; 34: Critical care of immunocompromised patients: Human immunodeficiency virus Crit Care Med 2006; 34[Suppl.]: S245- S250 Merci pour votre attention


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