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Diagnostic clinique et conduite à tenir Thrombopénie induite par lhéparine: Diagnostic clinique et conduite à tenir Dr Bernard Tardy.

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1 Diagnostic clinique et conduite à tenir Thrombopénie induite par lhéparine: Diagnostic clinique et conduite à tenir Dr Bernard Tardy

2 Physiopathologie TIH (1) Thrombopénie périphérique liée à lapparition d AC antiplaquettaires héparine dépendants: 1) Héparine se fixe sur F4P Formation de complexes immunogènes Formation de complexes immunogènes 2) Production d AC (IgG>>IgA > IgM) Le plus souvent dirigés contre le complexe H-PF4 Le plus souvent dirigés contre le complexe H-PF4 Parfois dirigés contre Nap2 ou IL- 8 Parfois dirigés contre Nap2 ou IL- 8

3 Physiopathologie TIH (2) Activation pluricellulaire: n IgG: activation plaquettaire directe par fixation fragment Fc de l IgG sur récepteur FC RIIa n IgG, IgA, IgM: activation endothéliale par le PF4 augmentation du facteur tissulaire génération de thrombine augmentation du facteur tissulaire génération de thrombine n IgG et IgA: activation des monocytes: augmentation du facteur tissulaire augmentation du facteur tissulaire n IgM: activation des lymphocytes et des polyN

4

5 Physiopathologie TIH (3) ComplexesTAPELISA IgG ++ Ig A ou M - + IgG non sur PF4 + - Ig A ou M non sur PF4 --

6 Signes d alerte n Manifestations systémiques n Résistance à l héparine n Lésions cutanées au point d injection

7 Diagnostic clinique 1) Existence d une thrombopénie ) Cinétique dapparition de la thrombopénie ) Existence de complications thrombotiques ) Quasi-absence de complications hémorragiques 5) Correction du compte plaquettaire 6) Absence dune autre cause

8 % /l 59 x 10 9 /l > 10 % Warkentin. Semin Haemost 98;35:9-16. TIH : - 40 % - thrombopénie (< 150 x 10 9 / l) La thrombopénie (1)

9 Cinétique de survenue des TIH (2) J1 150 x 10 9 /l J2J3J4J5J6 J7 J8 … J9 J10 J11 < J4 J5J6 J7 J8 Warkentin. N Engl J Med 95;332: Embolie pulmonaire HNF

10 Cinétique de survenue (2) n Classiquement entre 5 ème et 10 ème jours n Dès les 1ères heures si traitement antérieur (règle des 100 jours) ++++ n Délai plus long possible avec HBMP ++++ Warkentin. N Engl J Med 2001; 344: Tardy-Poncet Chest 1999; 115:

11 Complications thrombotiques (3) n Incidence des complications thrombotiques = 6 à 10 % /jour n Révèlent la TIH dans près de 50 % des cas Thrombose paradoxale - Extension clinique dune thrombose - Caillot blanc per-opératoire n Mortalité = 30 % n Amputation = 20 %

12 Complications thrombotiques (3) n TVP +/- EP chez 50 % des patients n TVP souvent asympto echodoppler ++++ n Thrombose artérielle: tous les territoires Art mbres inf > IDM > AVC n Thromboses bipolaires artérielle et veineuse n Rôle du terrain ++++ n Gangrène veineuse AVK fortes doses

13 Complications thrombotiques (3) n RPCA n Prot C n Prot S n ATIII n TIH plq < 150 chute de 50% chute de 50 % mais plq>150 n 6.6 n 14.4 n 10.9 n 24.1 n 36.9 n 12.4 n 6.0 Odds ratio

14 Diagnostic clinique 4) Rareté des complications hémorragiques moins de 10% 5) Correction du compte plaquettaire diagnostic rétrospectif 6) Absence dune autre cause difficile dans certaines situations (réa, chimio, polytransfusé…)

15 Diagnostic clinique des TIH Score de Greinacher : diminution du taux de plaquettes de 30 à 50 % ou de plus de 50 % « TIH » après 5 jours de traitement de novo ou avant 4 jours si ré-introduction + 2 événement thromboembolique sous héparine + 2 normalisation des plaquettes en - de 10 jours + 2 autres causes de thrombopénies - 1 diagnostic de « certitude » = confirmation biologique 4 à 5 possible 6 à 8très probable

16 Conduite pratique thérapeutique

17 I) Patient présentant des ATCD de TIH Proscrire toute ré-introduction dune héparine – –quelque soit le type (HNF, HBPM, PPS….) – –la dose ( y compris flush… ) – –la voie d administration (I.V. ; SC ; CIP ; Cathéter « pré-imprégné »)

18 II II) Patient à la phase aiguë dune TIH n n Arrêt immédiat de toute héparinothérapie n n Unité de Soins Intensifs à proximité immédiate dun laboratoire dhémostase spécialisé n n Surveillance clinique pluri-quotidienne (incidence des complications = 10%/J) EchoDoppler Mbres inf systématique 4 mesures indispensables

19 II II) Patient à la phase aiguë dune TIH Ce qu il ne faut pas faire n n Introduire les AVK à la phase aiguë sans couvrir le risque thrombotique lié à la TIH par un traitement anticoagulant parentéral n n Transfuser des plaquettes (inutile et dangereux)

20 II) Phase aiguë de la TIH Traitements associés: n Aspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIa => Augm du risque hémorragique n Thrombolytiques: mesure dexception n Filtre cave => Risque Thrombotique mais….

21 Une ?: Une stratégie thérapeutique précise est elle possible ?: n n 2 molécules principales avec AMM Françaises et Européennes différentes n n Aucune étude comparative n n Expérience des cliniciens +++ n n Expérience des biologistes +++

22 Orgaran Refludan n n GAG sans héparine n n AXa / AXIIa > 20 n n 1/2 vie 25 heures n n Élimination rénale n n Réaction in vitro croisée ~ 10 % n Antithrombine direct n All TCA, TT, TQ n variabilité +++ inter/intra individuelle n 48 mn à 2 heures n Élimination rénale n Ac antihirudines

23 Posologie de l Orgaran n n Traitement préventif (différent si pds< 90kg) – –750 U X 2/jour si ATCDs de TIH – –750 U X 3/jour si TIH aiguë n n Traitement curatif – –2500 U en bolus (différent si poids 90kg) – –puis 400 U/h, 4 heures – –puis 300 U/h 4 heures – –puis 150 à 200 U/h en fonction AXa

24 Surveillance de l Orgaran n n En prophylaxie pas d AXa sauf si Ins Rénale n n En curatif AXa = 0.4 à 0.8 n n Surveillance quotidienne des plaquettes n n Relais AVK : quand plaquettes > ?

25 Posologie du Refludan n n Bolus IV: 0.4 mg/kg 0.2 mg/kg si Insuffisance rénale n n Perfusion IV continue 0.15 mg / kg/ h à réduire en fonction de la clairance de la créatinine

26 Surveillance du Refludan n n TCA: à H4 puis 1 fois / jour n TCA: –Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0 –Autres réactifs: 1.5 à 2.5 Relais AVK impose réduction de la dose d hirudine pour TCA à 1.5 /tm

27 Indications respectives en France

28 Etudes non comparatives Orgaran-Refludan Magnani Platelets 1997, Tardy-Poncet Chest 99, Greinacher Circulation 1999

29 Comparaison Orgaran-Lepirudine Farmer Thromb Haemost 2001

30 Pourquoi pas de comparaison Orgaran - Lépirudine ? Dc + TEC + Amputation + Hgies majeures 27 % OrgaranRefludan 28 % Nb de malades par groupe %22%1550

31 Population : traitement lépirudine n 53% des patients = fct rénale normale n 60 % ont reçu un bolus de lépirudine n dose moyenne: < 0.04 mg/kg/h = 36 % 0.04 à 0.07 mg/kg/h = 33.5 % 0.07 à 0.15 mg/kg/h = 30 % > 0.15 mg/kg/h = 0.5 % n durée de traitement (médiane; Q1-Q3) = 8.5 jours (5-14) n TCA moyen TCA < 1.5 = 0.5 % 1.5< TCA< 2.5 = 44 % TCA > 2.5 = 55.5%

32 Analyse uni-variée événements thrombotiques

33 Analyse uni-variée événements hémorragiques

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35 Que faire en cas de suspicion non confirmée à la phase aigue ? 1) Au quotidien: n rechercher une complication thrombotique liée à une TIH n suivre évolution des plaquettes n rechercher une autre cause n refaire les tests ) En attendant, traiter comme une TIH


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