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Une pneumonie nosocomiale.. Mme P 48 ans, cirrhose Child A ATCD crises convulsives 165 cm, 102 Kg Hospitalisée pour hémorragie digestive VO sous cardiale.

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1 Une pneumonie nosocomiale.. Mme P 48 ans, cirrhose Child A ATCD crises convulsives 165 cm, 102 Kg Hospitalisée pour hémorragie digestive VO sous cardiale difficile daccès Intubation et VM pour fibroscopie 250 mg derythromycine bolus IV avant la fibro Augmentin 1g X 4 J-1 à J+6 Reste ventilée car agitée et hypoxique (atelectasie basale) J6: T 39°C, aggravation gazométrique, GB Doute sur foyer de la base gauche. Sécrétion trachéale jaunâtre TA 9NA 1 mg/h Créatinine 102 µm/l, Urée 9,8 mMol/l, Bilirubine 250 UI Diurèse 2200 ml/j

2 Fibroscopie Bronchique BA et LBA BA: quelques leucocytes Petits BGN fins (type pyo) LBA: cellules, 95% PN direct neg Vous décidez de traiter…

3 Germes à évoquer Klebsielles sauvages Enterobactéries de type III Hemophilus P aeruginosa Acinetobacter baumannii SAMS SAMR S maltophilia

4 VM < 7 jours, antibiotiques Rello et al, AJRCCM 1999;160:608

5 Vous proposez une antibiothérapie par? 1.C3G + gentamicine 2.C3G + ciprofloxacine + Vancomycine 3.Piperacilline + Tazobactam + Tobramycine 4.Penem+ Amikacin+ Vancomycine 5.Penem + vancomycine 6.Autres choix

6 Vous choisissez un Penems lequel? 1.Ertapenem 1 g X 2 2.Imipenem 1g en 60min X 3 3.Meropenem 1g en 60 min X 3 4.Doripenem 500mg en 4 heures X 3

7 Données de lEUCAST (Wild type)

8 O. Pajot et al. / Réanimation 15 (2006) 188

9 O Pajot et al. / Réanimation 15 (2006) 188

10 Imipénème: 500 mg (en 30 min) x 4 ou 1 g (en 60 min) x 3 vs Doripénème: 500 mg en 4 heures x 3 Mais CMI > 8 mg/L à linclusion ou sous traitement Imipénème: 16/25: 64%, doripénème: 5/28: 18%, p< 0,001

11 Vous choisissez dy adjoindre un autre antibiotique anti-pyo 1.Parce que la bi –thérapie a prouvé son efficacité dans cette indication? 2.Avec de la tobramycine car rapidement bactéricide et moindre toxicité rénale que les autres aminosides 3.Avec de la levofloxacine car meilleure diffusion et pas de toxicité rénale 4. pour dautres raisons

12 Comparaison des études avec même béta- lactamine Echecs cliniques (20, n=1870) Mortalité (12, n=1381) 0,10,20,51210 Risque relatif 5 monothérapieassociation 1.02 [ ] 1.09 [0.94 – 1.27] Echecs microbiol.(14, n=751) 1.08 [0.71 – 1.64] Toxicité rénale (n=5213) 0.36 [0.28 – 0.47] M. Paul & al, BMJ 2004

13 MonothérapieAssociationP Gravité (Pitt) / 86 (9%) 16 / 32 (50%) 13 / 90 (14%) 7 / 22 (32%) Choc Normotension Hypotension 11 / 92 (12%) 13 / 26 (50%) 13 / 83 (16%) 7 / 29 (24%) Immuno-Dépression Absent Present 16 / 87 (18%) 8 / 31 (26%) 11/ 70 (16%) 9 / 41 (22%) Ensemble pts (n= 230) 24 / 118 (20%)20 / 112 (18%)NS Bactériémies à Klebsiella Prospective Observational Study of Kiebsiella Bacteremia in 230 Patients: Outcome for Antibiotic Combinations versus Monotherapy. Korvick & al, AAC 1992; 36:

14 Prospective Observational Study of Klebsiella Bacteremia in 230 Patients: Outcome of Antibiotic Combination vs. Monotherapy P=0.03 n=29 n=26 Pts who experienced hypotension within 72 h, n=55 Korvick & al, AAC 1992; 36:

15 Altération PK en réanimation

16 Distribution tissulaire de lImipenem chez des patients de réanimation Tegeder et al Clin. Pharmacol. Ther 2002, 71, Antibiotique temps dépendant A lexception des septicémies et endocardites, les concentrations tissulaires sont les plus intéressantes Etude 5 volontaires sains versus 6 patients avec au moins une défaillance dorgane Tiénam : 500 mg x 1 chez VS en 20 min 500 mg x 3 ou x 4 chez les malades Microdialyse muscle et tissu sous cutané

17 S= Sujets sains

18 Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis. Zeitlinger BSZeitlinger BS et al Clin Pharmacokinet. 2007;46(1): Tissue penetration is correlated to SAPS 3 r=-0.33, p=0.006 APACHE IIIr=-0.27, p=0.03 SOFAr=-0.32, p=0.01 TPP score (lactate/ norepinephrine dose/SpO2) r=-0.52, p<0.0001

19 Monothérapies à risque Fink et al, AAC 1994; 38: Pathogènes, % [Taux déradication] CIP (n=152)IMP (n=155) P. aeruginosa22 [33%]17 [41%] H. influenzae16 [100%]12 [100%] SAMS13 [65%]11 [65%] Enterobacter sp.6.5 [100%]13.5 [62%] All, except P. aeruginosa[88%][73%] Facteurs associés à léchec thérapeutique: VM (OR 8.5 [2.3-25]; Apache II (OR 1.05); Inf. à P.aeruginosa (OR 2.4 [ ]

20

21 Paramètres pharmacodynamiquesASC C max Cmin CMI T > CMI (h) temps concentrations QI = Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

22 Concentration (mg/L) CMI Temps (H) Dose de charge T>CMI = 100% Perfusion continue C plateau CMP DOSE de charge +++

23 Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219 Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator- associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Continuous (n=42) Intermittent (n=47) P value Age APACHE II Cl Creat SOFA (VAP) MICs Cure rate90.5%59.6%< Cure rate (P. aeruginosa) 84.6%40%< Cure rate if MIC> %29.4%<0.001 But retrospective, treatment too long, mortality not reported, dosage not performed 1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)

24 Imipénème: 500 mg (en 30 min) x 4 ou 1 g (en 60 min) x 3 vs Doripénème: 500 mg en 4 heures x 3 Mais CMI > 8 mg/L à linclusion ou sous traitement Imipénème: 16/25: 64%, doripénème: 5/28: 18%, p< 0,001 Tps dependance?

25 Conclusion: Pseudomonas « En cas de suspicion dinfection bactériémique à P. aeruginosa, nous suggérons de débuter lantibiothérapie par deux molécules anti-pyocyaniques. Si la bactériémie à P. aeruginosa est confirmée, lantibiothérapie peut néanmoins être rapidement limitée à une monothérapie selon le profil de sensibilité de la souche initialement isolée. Cette approche devrait permettre de limiter le risque dantibiothérapies initialement inappropriées, tout en réduisant le risque de sélection de souches résistantes, et de toxicité. » Chamot et al, AAC 2003; 47: 2756

26 Vous choisissez dy adjoindre un autre antibiotique anti-pyo 1.Parce que la bi –thérapie a prouvé son efficacité dans cette indication? 2.Avec de la tobramycine car rapidement bactéricide et moindre toxicité rénale que les autres aminosides 3.Avec de la levofloxacine car meilleure diffusion et pas de toxicité rénale 4. pour dautres raisons

27 Neuhauser et al – JAMA 2003

28 Vous navez pas vu de SARM depuis plus dun mois, le dépistage nasal de la patient à lentrée était négatif – vous choisissez une bi-therapie par Penems + aminosides: lequel? Comment? 1.Gentamicine 150mg en 45 min X 2 2.Tobramycine 500 mg en 45 min X 1 3.Amikacine 1,5 ou 2 g en 45 min X 1 4.Amikacine 1g en 45 min X 1 5.Amikacine en aérosols

29 Relation entre le rapport Pic Max/CMI daminosides et le taux de guérison clinique Taux de guérison clinique (%) Rapport Pic Max/CMI Daprès Moore et al, JID, 1987, 155, quel paramètre de monitoring pharmacologique ?

30 Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629 Probability of resolution (%) First C max :MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution Probability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolution by Day First C max :MIC Optimising aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia

31 OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Évolution clinique et 1er pic sérique p < 0.05 Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8 n= 46 n= 7 n= 38 n= 0 91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j

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33 Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale DUJ (mg/kg) Pic**Vallée*** Amikacine < 2.5 Gentamicine < 0.5 Netilmicine < 1 * mg/l ** 30 min après la fin dune perfusion de 30 min *** immédiatement avant ladministration suivante

34 Monitoring des concentrations sériques Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle de la valeur du 1er ou 2ème pic de la valeur dune vallée si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables Si traitement long (illégitime en dehors de lendocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée

35 MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE Insuffisance rénale Cl. créatinine > 30 ml/mn conserver dose unique standard, et espacer les administrations surveiller la vallée; quand < 5 mg/l, nouvelle administration Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste ou une dose unique élevée ou choisir un autre antibiotique Hémodialyse dose unique standard 1 à 2 heures avant le début de la séance++ Hémofiltration continue 1ère dose unique standard si possible avant la séance dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante environ 75% de la dose standard

36 AMINOSIDES EN AEROSOL Essentiellement dans la mucoviscidose Les problèmes Présentation des aminosides (TOBI – TSI) Le nébuliseur Le compresseur La taille des particules La distribution de laminoside Extrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet pathologique Intérêt dans la pneumonie Augmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa (imperméabilité) Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)

37 Aérosols: Distribution hétérogène

38 Le LBA > 10 5 cfu/ml de P aeruginosa. Lamikacine… 1.Doit être poursuivie pendant toute la durée du traitement avec une dose plus « classique » dès le 3eme jour 2.Doit être suspendue dès J2 et remplacée par la ciprofloxacine 3.Doit être poursuivie 3 à 5 jours pour maximiser son efficacité et diminuer la toxicité 4.Doit être poursuivie au moins une semaine en évitant des vallées toxiques (monitoring)

39 Durée de traitement par les Aminosides - En terme de pharmacodynamie: bactéricidie concentration-dépendante résistance adaptative - Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.

40 LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991) 1. = effet 1ère dose, 1ère exposition 2. Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous laction de ladministration répétée dAG 3. Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la bactérie aux AG 4. Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de lEPA 5. AG et BGN 6. Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo 7. Phénomène pH et PO2 dépendant (trans-porteurs) 8. Durée: h (liée à lespèce bactérienne: P. aeruginosa > E. coli)

41 RESISTANCE ADAPTATIVE CMI; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa Daprès Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, CMI

42 RESISTANCE ADAPTATIVE Bactéricidie; modèle statique in vitro Daprès Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, tobramycine P. aeruginosa log10 CFU/ml contact = 2h

43 RESISTANCE ADAPTATIVE EPA; modèle statique in vitro Daprès Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, tobramycine P. aeruginosa minutes

44 RESISTANCE ADAPTATIVE Mucoviscidose Daprès Barclay et al, JAC, 1996, 37, BACTERICIDIE (log10 CFU/ml) P. aeruginosa tobramycine 1 dose = 80 mg p < 0.05

45 DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Toxicité rénale et auditive - En terme de toxicité rénale et auditive: Bertino et al. JID, 1993, 167, Maller et al. JAC, 1993, 31, Prins et al. JAC, 1994, 33, Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.

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47 CMI

48 Pharmacocinétique/pharmacodynamie

49 β-Lactamines Craig, Diagn Microbiol Infect Dis 1996 La Bactéricidie dépend du temps à C > CMI Souris neutropéniques infectées à K. pneumoniae après 24h de Céfotaxime penicillines céphalosporines

50 Effet Post-ATB Définition : Maintien de linhibition de la croissance bactérienne alors que C Cocci Gram + –Aminosides, FQ, Ceftazidime, Imipeneme => BGN pH acide, inoculum élevé EPA

51 ATB Temps-dépendant ATB : β-Lactamines, Glycopeptides, macrolides Caractéristiques de le bactéricidie: –Lente –Dépend du temps de contact dune concentration seuil –EPA faible La bactéricidie dépend du T> CMI Craig, Scand Infect Dis 1991 Log10 CFU/mL

52 ATB Concentration-Dépendant ATB : Aminosides, Fluoroquinolones Caractéristiques de la bactéricidie –Rapide et intense –Augmente avec la concentration –EPA Bactéricidie dépend –Aminosides : Cmax/CMI –FQ : ASC/CMI Craig, Scand Infect Dis 1991

53 Forrest et al, AAC, 1993 Relation ASC de ciprofloxacine/CMI et activité microbiologique et clinique

54

55 Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions Concentration et dose-dépendance Pic/CMI et ASC/CMI Valeurs seuils prédicitives de lactivité in vivo: pour pic/CMI pour ASC/CMI efficacité émergence de la résistance Impact majeur de la CMI sur lactivité

56 Sensibilité aux ATB Définie à partir des concentrations critiques supérieures et inférieures C = Concentration critique supérieure : + grande quantité dATB actif dans le serum c = Concentration critique inférieure : Quantité dATB actif dans le serum après injection dune dose normale dATB c C Catégorie Sensible Catégorie intermédiaire Catégorie Résistante CMI

57 Sensibilité aux ATB Exemple d Enterobacter sp Antibiogramme et CMI : –Bactérie 1 : CMI pour le Céfotaxime 0,01 mg/L => S –Bactérie 2 : CMI pour le Céfotaxime 3 mg/L => S En Pratique pour une concentration dATB actif = 5μg/mL –Bactérie 1 : 500 fois la CMI –Bactérie 2 : 1,66 fois la CMI

58 Distribution de la sensibilité dune population bactérienne S IR CMI g/mL Nb de CFU

59 Emergence de Résistance Acquisition de résistances : –Par mutation : taux habituel entre à –Extra-chromosomiques : transmission grâce à un plasmide ou transposon Facteurs prédictifs de lémergence de résistances: –ASC/CMI –Bactéries à risque : Pseudomonas aeruginosa Bactéries sécrétrices de beta-lactamases –ATB à risque : Imipenem et FQ sur Pseudomonas aeruginosa

60 Emergence de Résistance Thomas ACC patients ayant une pneumonie nosocomiale 128 bactéries identifiées 4 Essais /5 ATB

61 Monothérapie vs. association dans les épisodes fébriles des neutropéniques: Méta-analyse Paul & al, BMJ 2003; 326: 1111 Pip-taz +/- Akn Caz +/- Akn Caz +/- Gen Caz +/- Akn Cpz +/- Akn Mortalité Aucun avantage des associations sur lefficacité thérapeutique dans les sous-groupes testés, sauf celui neutropénie sévère (RR monothérapie 1.5 [ ])

62 Les Associations béta-lactamines-aminosides préviennent- elles lémergence de résistance (Gram -) ? Monothérapie associée à moins de surinfections (OR, 0.62; 95% CI, 0.42–0.93) et moins déchecs (OR, 0.62; 95% CI, 0.38–1.01). IA. Bliziotis & al, CID 2005; 41: (Rubinstein, 95) Caz / Cro-Tob (Cometta, 94) Imp / Imp-Net (Croce 93) Cep (Caz) / Cep (Caz)-Gen (GA study, 92) Imp / Ctx-Gen (Gerercht, 89) Mez / Amp-Gen (Mandell, 87) Caz / Cfz (Tic)-Tob (Cone, 85) Caz / Tic-Tob (Gribble, 83) Pip / Tic-Tob N / N 197 / / / / / / / / 17

63 Beta-lactam monotherapy vs. b-lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Risque de mortalité (toutes causes), même béta-lactamine Paul & al, BMJ 2003; 326: 1111

64 Risque déchec clinique Beta-lactam monotherapy vs. b-lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Paul & al, BMJ 2003; 326: 1111

65 Antibiothérapie initialeaHRICP Association adéquate1-_ Monothérapie adéquate Inadéquate Antibiothérapie finaleaHRICP Association adéquate1-_ Monothérapie adéquate Inadéquate Chamot et al, AAC 2003; 47: 2756 Relation entre Traitement Empirique et définitif et survie dans les bactériémies à P. aeruginosa Surgical ICU Non Oui Urinary or vascular source No Yes Analyse multivariée du risque de décès

66 Intérêt de la bithérapie dans le traitement des PAVM F. Vargas,... D. Gruson, SRLF 2007 Nb d ATB empiriques efficaces aOR 0 (15%) 1 (46%) 2 (39%) ( ) 0.5 ( ) 176 pneumopathies à P. aeruginosa; 54% décès en réa

67 EUCAST:

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71 G. Potel et al. / Réanimation 15 (2006) –192

72 VD élevé, mauvaise diffusion tissulaire Augmentation de posologie, dose de charge

73 Elimination perturbée intervalle dadministration

74 Distribution de la pipéracilline au cours dun choc septique pipéracilline 4 g en 10 min. APACHE [36-66] microdialyse : muscle - tissu adipeux SC Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391

75 (2g IV puis 4 g PSE) Diffusion pulmonaire de la ceftazidime (2g IV puis 4 g PSE) Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989 CAZ (serum) CAZ (ELF) Breakpoint=8µg/ml

76 x=observed, y=predicted (based on SC and Fup)

77 Perf continue Antibiotiques temps dépendants ½ vie courte Effet post-antibiotique faible (CPM basse) Concentration libre tissulaire / CMI faible CMI élevée ou limite Site difficile daccès

78 Continuous infusion b-lactams for intensive care unit pulmonary infections C. R. Frei and D. S. Burgess - Clin Microbiol Infect 2005; 11: 418–421

79 Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219 Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator- associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Continuous (n=42) Intermittent (n=47) P value Age APACHE II Cl Creat SOFA (VAP) MICs Cure rate90.5%59.6%< Cure rate (P. aeruginosa) 84.6%40%< Cure rate if MIC> %29.4%<0.001 But retrospective, mortality not reported, dosage not performed 1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)


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