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Conduite à tenir devant une suspicion dinfection liée aux cathéters en réanimation Jean-François TIMSIT CHU Grenoble UJF/Inserm U 823 St Etienne – Juin.

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1 Conduite à tenir devant une suspicion dinfection liée aux cathéters en réanimation Jean-François TIMSIT CHU Grenoble UJF/Inserm U 823 St Etienne – Juin 2009

2 Faible niveau de preuve ILC : Le traitement depend de sévérité du sepsis sévérité du sepsis maladies sous-jacente (immunodépression, prothèses). maladies sous-jacente (immunodépression, prothèses). Micro-organismes identifiés ou suspectés Micro-organismes identifiés ou suspectés HC positives ou négatives HC positives ou négatives Utilité et facilité de labord veineux central Utilité et facilité de labord veineux central

3 Deux constraintes : Eviter lablation inutile des CVCs (75% cases) et le risque associé de complications mécaniques Sauver les malades et éviter que linfection se complique En cas de sepsis grave le cathéter DOIT être enlevé

4 2 situations Sepsis sévère de cause inconnu –Ablation du CVC –(ou échange sur guide?) Quels antibiotiques? Comment dépister les complications et les traiter? Fièvre sans signes de sepsis sévère en réanimation Hémoculture positive Est il possible de conserver le cathéter sans risques?

5 Le cathéter? 1.Ablation du cathéter Est associée à un plus grand nombre de guérison et une amélioration du pronostic 2. Diagnostic cathéter en place 3. Echange sur guide (GWX)

6 Biofilm formation Schneegurt, MA. Wichita St. University, Microbiology 103.

7 Why form a bioflim? Jefferson KK. FEMS. 2004;236:

8 Susceptibility of biofilm organisms OrganismAntibiotic MIC or MBC (mcg/mL) Effective [ ] vs. biofilm (mcg/mL) S. aureus (NCTC ) Vancomycin2 (MBC)20 P. aeruginosa (ATCC 27853) Imipenem1 (MIC)>1,024ª E. coli (ATCC 25922) Ampicillin2 (MIC)512ª P. pseudomalleiCeftazidime8 (MBC)800 S. sanguisDoxycycline0.063 (MIC)3.15 Adapted from Donlan RM, et al. Clin Microbiol Rev. 2002;15: ª Minimal biofilm eradication

9 1- Bacterias with slime production have an increased MICs and MBCs to ABx 2- The Biofilm increases the resistance of bacteria to ABt SCN culture CVC maintenance is always risky…

10 -Decrease of the duration of the candidemia New site 5.6 days vs Other 2.6 days - Bias: APACHE II 14.5 vs 16.9 p=0.03 Other catheter: 1.2 vs 1.8,p< GWX : j Rex et al Catheter removal and duration of candidemia Catheter removal should be prefered

11 Management of CVCs in patients with cancer and candidemia Raad I et al – Clin Infect Dis 2004; 38: : 404 episodes of candidemia (50% ICU) with 1 CVCs for more than 1 days –3 categories Primary candidemia : 241 (60%) Secondary candidemia: 52 (13%) CVC related candidemia : 111 (27%) –+ tip cult (66) or quantitative BC > 5:1 (45) %

12 Outcome of candidemia: time of catheter removal after the first positive culture Raad I et al – Clin Infect Dis 2004; 38:1119

13 Predictors of failure to respond to antifungal therapy Raad I et al – Clin Infect Dis 2004; 38:1119

14 Is candidemia catheter-related? Raad I et al – Clin Infect Dis 2004; 38: catheter-related candidemia and 52 secondary candidemia No corticosteroids within 1 month:OR 3.5 ( ), p=0.02 No chemotherapy within 1 month: OR 4.3 ( ), p<0.01 Non disseminated infection *OR 9.7 ( ), p<0.01 Good response to antifungal therapy**OR 2.9 ( ), p=0.03 (*) Dissemination to non contiguous sites (**)Resolution of fever and chills, BC neg.

15 Proposed algorythm for candidemia Raad I et al – Clin Infect Dis 2004; 38:1119

16 Jensen et coll Arch Intern Med 2002;162:25-32

17 Absence of CVC removal is always risky… Candida sp: 427 CRB –Death 41% vs 21 % Nguyen et al - Arch Intern Med 1995;155:2429 S. aureus: 50 CRB (retrospective) –Persistent BC:11 vs 56% (p=0.01), Deaths: 5 vs 20% Malanovski GJ - Arch Intern Med 1995;155:1161 X. maltophilia: –% cured: 49/49 vs 32/62 (p<0.0001) Elting et al - Medicine 1990;69:296 Boktour et al – Cancer2006; 106:1967 Gram negative bacili –% relapse: 1/67 vs 5/5 (p<0.001) Hanna et al – ICHE 2004; 25:646 Enterococci (n=61) –% cured: 5/13 vs 40/47 (p<0.01) –especially if aminoglycosides are not associated with cell-wall agent Sandoe JA –JAC 2002; 50:577 CNS: –Deaths: 4/36 vs 4/34, recurrence after 3 months: 1/36 vs 6/34 Raad et al ICHE 1992

18 In case of tunnelitis Antimicrobials alone is not sufficient… Benezra et al, Am. J. Med., 1988, 85, 495 Microorganisms Cured Failures (n=5) (n=15) S. aureus11 P. aeruginosa 0 7 polymicrobial 1 5* Negative culture 3 2 * 4 with P. aeruginosa et 1 with P. maltophilia Microorganisms Cured Failures (n=5) (n=15) S. aureus11 P. aeruginosa 0 7 polymicrobial 1 5* Negative culture 3 2 * 4 with P. aeruginosa et 1 with P. maltophilia

19 Culture après ablation des cathéters Culture qualitative (trop peu spécifique à abandonner) Culture semi-quantitative –+ si > 15 cfu/ml Maki et al. N Engl J Med 1977; 296: Culture quantitative: Portion endo et extra-luminale préférable –ultrasonication Sherertz et al – J Clin Microbiol 1990 –Vortexage dans 1 ml de RL stérile Brun-Buisson - Arch Int Med 1987; 147:873

20 Influence de la culture des KT sous antibiotiques actifs KT intrapéritonéaux/souris Infectés à S. epi puis traité par TEICO ou RMP A J1 culture neg ou micro-colonies Culture vs détection du mRNA (bactéries viables)+PCR quanti J2 Vandecasteele et al – Diagnostic Microbiology and Infectious Diseases 48 (2004) 89–95 Contrôle 94% (30/32) TEICO 72% (49/68) 81% (55/68) Sensibilité >1000 cfu/ml >100 cfu/ml RMP 86% (62/72) 94% (68/72)

21 The CVC ? 1.CVC removal 2.Diagnosis catheter in place Direct examination Other methods based on culture results 3. Guidewire exchange (GWX)

22 Modes de colonisations Endoluminale Extraluminale

23 Endo ou extra-luminale? Cercenado 1990 Fan 1988 Cicco 1989 Salzman 1993 Linares 1985 Segura 1993 Weightman 1988 Nb KT/durée 139/ / / / /20 400/23 42/ 114 Nb inf sys Hub Peau Mixte 8 2

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25 Diagnostic catheter in place A negative cutaneous swab culture of skin entry 100% Negative predictive value Paired (Peripheral/central) quantitative BC > 5/1 or Differential time to positivity of BC > 120 mn Se/Sp > 90%

26 Culture cutanée: valeur prédictive ä 134 CVC de réanimation, 70% S.clav. ä Durée d'insertion: jours ä écouvillonnage de 25 cm 2 site d'insertion ä 75 cultures peau positives / 26 CVC > 10 3 cfu/ml ä concordance bactérienne avec la culture du KT dans 23/24 cas de colonisation de CVC ä Se 92.3% ä Sp 52.7% ä VPP: 32% ä VPN 96.7% ä VPP moins bonne pour les G+ (24% vs 47%) Mahé I et al. Reanim Urg 1998;7:17

27 Prélèvements cutanés orientés 132 Kt, hématologie, culture (Maki +Sheretz) Cultures systématiques tous les mois vs Culture en cas de suspicion d'infection N Se Sp VPP VPN Systématiques Orientés Raad Clin Infect Dis 1995; 20:593 (*) écouvillon de 24 cm 2, culture quantitative en milieu liquide

28 Test diagnostic rapide 100 µL de sang par le KTC –Traitement par l'acide édétique lyse et centrifugation puis pastilles de cytocentrifugation puis coloration acridine orange et Gram –100 champs, 2 colorations Kite et al Lancet 1999; 354:1504 ILC ILC Gram + AOLC test Positif Négatif

29 Endoluminal brush and Acridine Orange stain Diagnosis of Catheter - Related Infections Tighe et al. J Parent Enter Nutr 1996; 20: Group 1: Acridine orange stain Group 2: Acridine orange stain and endoluminal brush 50 CVC 2 AOLC + 15 AOLC + 50 CVC 17 cult + 18 cult + Se: 18% Se: 83%

30 Hémoculture quantitative comparative en réanimation 14/283 infectés, 19 ont au moins une HC sur CVC + Seuil KT/P=2Se 98 %Sp 98% Seuil KT/P=8Se 92.8 %Sp 98.8% Seuil KT/P=100Se 79%Sp 99% Que faire des HC centrales positives isolées? Quilici - CID 1997; 25:1066

31 Délai de positivité des hémocultures (DTP) Délai de positivité des hémocultures (DTP) HC sur cathéter HC sur cathéter HC périph. Turbidité du sang fonction de linoculum bactérien heures DPT = 4 h.

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33 Délai de positivité Validation in-vitro Blot F et al - J Clin Microbiol. 1998; Validation in-vivo (réanimation cancérologique) Seuil DTP= 120 mn Blot F - Lancet 2000; 354: 1071 MAIS Que faire de hémocultures dissociées? Explore essentiellement le mode de contamination endoluminale…utilité en réanimation? Rijnders BJ et al - Crit Care Med Jul;29(7): –Cependant valeur diagnostique aussi bonne pour les CVCs de moins ou de plus de 30 jours Raad et al – Ann Intern Med 2004; 140:18-25

34 14 mois, 93 suspicions d ILC CVC courte et longue durée, dispositifs implantables Paires d hémocultures et ablation du KT dans les 48 heures Sp: 91 (95% CI %) Se: 94 (95% CI %) Blot F - Lancet ; 354: heures 120min

35 Paired blood cultures Total CRI Absence of CRI Positive (H+/P+) DTP >120 min DTP <120 min Dissociated (H+/P­) (H­/P+) Negative (H­/P­) Total Blot F - Lancet 1999; 354:

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37 Endoluminal colonization: in which lumen? Dobbins et al – CCM 2003; 31: 1688 CVCs not suspected No CRBSI (n=50) CVCs suspected No CRBSI (n=25) CVCs suspected CRBSI (n=25) N lumens colonized* N CVCs Maki roll (*) endoluminal brushes> 100 CFUs

38 Watchful waiting vs immediate CVC removal in the ICU - Rijnders BJ et al – Intens Care Med 2004; 30: Exclusion: Neutropenia, foreign body, transplantation BSI (positive BC) Erythema, induration or purulence HD instability Previous DNR

39 Watchful waiting vs immediate CVC removal in the ICU - Rijnders BJ et al – Intens Care Med 2004; 30: (2) New Abx after inclusion: 13 of 32 patients in the WW 22 of 32 in the SOC-(P=0.04).

40 limitations Weak and subjective exclusion criterias Low power Rate of non bacteremic sepsis not reported Decrease in the rate of suspicion of CR-BSI during the study: –First half 85/704 vs 2nd half 59 / 790 p=0.003 Rijnders BJ et al – Intens Care Med 2004; 30:

41 The CVC ? 1. CVC removal 2. Diagnosis catheter in place 3. Guidewire exchange (GWX) Associated with fewer mechanical complications OR: 0.48 [[ ] But a trend toward a higher risk of infection of the 2nd CVCs OR: 1.72 [ ] Cook DJ Crit Care Med 1997;25:1417

42 Changement sur guide 158 changements sur guide / 13 cultures de guide positives (8.2%) Même germes sur les 2 CVCs et le guide dans 6 / 7 cas Colonisation du guide prédictif de la colonisation du CVC posé (p=0.05) Palmer S – ICHE 2005; 26:506

43 Guidewire exchange (GWX) 1. When to start antimicrobials? Before the guidewire exchange Before the guidewire exchange 2. Attitude with the second CVC Keep it if culture neg. Keep it if culture neg. Remove it if culture pos. Remove it if culture pos. It might be possible to keep the 2nd CVC in case of CNS or Enterobacteriaceae???? It might be possible to keep the 2nd CVC in case of CNS or Enterobacteriaceae????

44 Critères diagnostiques Infection bactériemique –CVC + ou HC différentielles + ou culture du site dinsertion + –et HC au même germe –Absence dautre site + expliquant les HC ILC non bact é ri é mique –C.V.C.+ Et Une r é gression totale ou partielle dans les 48 h ou Orifice purulent ou tunnelite. Réactualisation du consensus – Réanimation 2003;12:

45 Catheter tip colonization: a surrogate? Meta-analysis randomized study 29 studies selected Quantitative or semiquantitative cult and CR- BSI Correlation: – R squared= 0.48, p< –BSI= (CTC) Rijnders et al – Clin Infect Dis 2002; 9:1053

46 Should we always prescribe systemic antimicrobials ? Always if severe sepsis or septic shock Always if severe sepsis or septic shock Positive blood cultures Positive blood cultures - Yes, always - For CNS (2 positive BC) In case of negative BC ????

47 Which micro-organisms are associated with severe complications? ?(n = 102) Shock Sepsis Thrmb. Sept. Other Total (%)* Shock Sepsis Thrmb. Sept. Other Total (%)* CNS /33 (18) S. aureus /32 (38) Enterococci /3 GNB /10 (20) P.aeruginosa /4 (50) Candida spp /11 (64) Polymicrob /9 (44) * Nb Complications/Nb of events Arnow PM et al Clin Infect Dis

48 CVC > 15 cfu - S aureus Ruhe et al – CMI ; CVC+ HC non faites ou neg 24 exclus 3 Inf invasive SA 11 Perdu de vue 3 DCD<3J 77 CVC+ Tt dans les 48h N=59 2 HC+ dans les 12 sem 3% Pas de traitement N=18 7 HC+ dans les 12 sem 39% 2 FdR indépendant de complications Charlson>4OR=9, p=0.02 Pas de Tt dans les 48 h OR=21, p=0.002

49 CVC > 15 cfu - S aureus Ruhe et al – CMI ; CVC+ Apparié à 77 CVC- sur age, Charlson, provenance

50 CVC > 15 cfu - S aureus Ekkelenkamp et al CID 2008; 46: CVC+ HC faites 85 HC + dans les 24 h 99 CVC+ Tt dans les 48h N=50 2 HC+ dans les 30j 4% Pas de traitement N=49 12 HC+ dans les 30 j 25%

51 CVC > 15 cfu - S aureus Ekkelenkamp et al CID 2008; 46:114 « in the absence of randomized prospective trials, the best available evidence supports rapid antibiotic treatment of all patients with S. aureus–positive IV catheter tips. »

52 CVC > 15 cfu – S. aureus Zafar et al JHI 2008; Durée de CVC: Med 8 (1-327) Fièvre:77% MRSA 73% SAB: 4/74 (5.4%)

53 58 patients CVC > 10 3 cfu/ml Candida sp. neg blood cultures Only one patient developed IC (detected as candidemia). 12/33 patients (36.4%) with a clinical improvement 8/25 (32.0%) with a poor outcome received SAT RF of poor outcome: Ultimately fatal underlying disease OR 12; 95% CI, 1.4–105 P = Severe sepsis, septic shock or MOF OR 6.2; 95% CI, 1.0–38; P = 0.05 BUT NOT Antifungal use:OR 0.82; 95% CI, 0.27–2.47; P = 0.73). Antifungals for CVC tip > 10 3 Cfu/ml (retrospective) Perez-Parra Intensive Care Med (2009) 35:707–712

54 Antimicrobials (BC neg) SituationAntimicrobials Candida spp, S. aureus or P. aeruginosa Candida spp, S. aureus or P. aeruginosa Sepsis after CVC removalYes No fever after CVC removalYes ? (SA) Other micro-organisms Fever after CVC removalNo* Fever after CVC removalNo* If GWX or CVC in placeYes?? __________________________________________________ * Except immunosuppression

55 Quelles molécules doit t on utiliser? REA-RAISIN centres (8425 pts) Colonisation CNS 43 % S. aureus 15 % Entérocoques 5 % BGN dont pyocyanique 37 % 15 % Candida 4.5 % Infection 33 % 22 % 7 % 40 % 17 % 6 %

56 Grandes variations selon les centres

57 Lépidémiologie varie en fonction des années et des épidémies… from U.H.L.I.N Bichat: I Lolom, JC Lucet

58 Groupes (N /N events) S. aureus SCN Enterococcus P. aeruginosa A. baumannii E. coli Autres Gram neg. Champignons Culture >10 3 cfu/ml Tunnelisés (15/14) Controles (21/19) Infection sytémique de KT Tunnelisés (6/5) Controles (17/15) Microorganismes voie fémorale Timsit et al – Ann intern Med

59 Choice of the molecules Situations active on CNS If severe, consider immediately GNB and yeast Molecules Glycopeptide + gentamicin If GNB suspected: activity against P. aeruginosa Candida: fluconazole (800 mg laoding dose) or echinocandins (unstable patients) Rex et al N Engl J Med 1994 ;331:1325, Reboli et al – NEJM 2008 Antimicrobials should be adapted to blood and catheter cultures AmpB – L? LNZ? Daptomycin?

60 Biofilm production and antifungal effects In the biofilm (C. albicans and C. glabrata): –AMPHO B > Voriconazole > fluconazole Regrowth was noted in the biofilm Lewis et al – Antimicrob Agent Chemother 2002; 3499 Killing of the biofilm cells better with echinocandins (caspofungin) (activity against fungal cell wall +++) Kuhn DM - Antimicrob Agent Chemother 2002; 1773 Ramage R - Antimicrob Agent Chemother 2002; 3634 Bachmann SP- Antimicrob Agent Chemother 2002;3591

61 Nouvelles molecules Cet AM….

62 What should be done in case of failure ? (sepsis and/or + BC > 3 days) Pharmacologic failure MRSA/glycopeptides Thrombophlebitis Thrombophlebitis New CVC colonization New CVC colonization Other septic foci (endocarditis+++) Other septic foci (endocarditis+++)

63 Vancomycin Pharmacocinetic variable and unpredictable: Dosage+++ Low level associated with failure Maintain trough > µg/ml especially if MIC > 1 µg/ml Consider association: Gentamicin if possible, rifampin, linezolid?, dalfopristin-quinupristin? SUBSEQUENT DE-ESCALATION IF Methicillin sensitive+++

64 High MICs and failure MRSA BSI Vancomycin > 24h Survival > 24h Loidise et al - AAC, Sept. 2008, p. 3315–3320

65 Daptomycin vs vancomycin ° gentamicin – bacteremia MRSA Persisting or relapsing bact Dapto 27%- Van-Gen 21% Death dapto 12/45 (27%) Death Vanco 8/43 (19%) Rehm SJ et al – JAC 2008 doi: /jac/dkn372 a,b:Success rate

66 Septic thrombophlebitis Clinically silent Ultrasound Doppler. Ligation of the vein: very invasive, rarely indicated Optimizing the antimicrobial : Antibiotic dosing, 2 antimicrobials Longer duration: 4-6 weeks Heparin and fibrinolytic ?

67 Venous thrombosis in patients with short and long term CVC related S aureus bacteremia Crowley et al - Crit Care Med 2008; 36:385 N=48, Thrombosis:71% Cure 23/34 (68%)Cure 12/14 (86%)

68 Trans-oesophagal echography and S.aureus n 7 26 * * P < 0,0005 Adapted from Fowler et al. JACC 1997

69 Malanovski GJ - Arch Intern Med 1995;155:1161 Duration of treatment and complications: P=0.01 S. aureus: Relapse increases if treatment is less than 10 days

70 S. aureus CRB : Short treatment Meta-analysis 11 studies/ 132 Pts –Late complications after treatment < 14 days 6.1% [95% CI, 2.0% %] –Rare but severe: 3 Endocarditis (1 surgery) 2 epidural abscesses (1 surgery) 2 bacteremias (1 death) Jernigan et al - Ann Intern Med 1993;119:304

71 Enlever KT ATB 5 à 7 j KT en place ATB 10 à 14 j +/- verrou Enlever KT ATB 14 j Enlever KT ATB 10 à 14 j Enlever KT ATB 14 j après dernière HC + Bactériémies sur KT IDSA, CID, 2001 Infection compliquée Infection non compliquée Oter le KT ATB prolongée 4 à 8 semaines Thrombophlébite Endocardite Ostéomyélite Staph coag negS.aureusBGNCandida Voir pour ETO

72 Nothing!! Nothing!! Probably not justified in immunocompetent afebrile pt after CVC removal ? Probably not justified in immunocompetent afebrile pt after CVC removal ? S. aureus (and P. aeruginosa) or immunosupression S. aureus (and P. aeruginosa) or immunosupression ?? (5-7d?) ?? (5-7d?) Duration of treatment proposals (Negative BC)

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74 Antibiotic lock in ICU? Antimicrobial concentration high (X 50 to 100) Volume 2 ml (+ héparine if vanco, cipro, teico) Anticrobials stable: (even with heparine) –vanco, cefazolin, ticar-clavu,cipro (Anthony et al, AAC 1999;2074) –New locks:Minocyclin-EDTA, Ethanol, Taurolidine CVC use is impossible during the lock… Injection 2 fold a day, for 2 to 3 weeks Associated IV antimicrobials Contra-indications: fungal infections, neutropenia, thrombophlebitis, tunnelitis, septic shock

75 Verrou (VLA) ou AB IV AB IV seulsVLA +/- AB IV 14 essais ( ) Succès: 342/514 (66,5%) CVC tunnélisés 7 essais ( ) Succès: 138/167 (82,6%) Chambres implantables 5 essais ( ) Succès : 90/120 (75%) Problèmes de définition des infections Sites dinfection inconstamment cités Paramètres dévaluation de lefficacité différents

76 AAC 2007; (*)I.R. is the inventor of catheter lock technology that involves alcohol. This patent is the property of The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center.

77 Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160: Treatment success was defined as resolution of fever within 24 hours, no recurrence of positive blood cultures with the same organism, and retention of the IVD. Treatment failure was defined as recurrence within 30 days with the same pathogen or removal of the IVD because of a persistent infection. 70% Ethanol lock 45/51 success

78 Comité d'organisation : Responsables pour la commission des référentiels: B Guidet, R Robert, M Wolff, S Leteurtre Chargé de projet : adulte : JF Timsit, pédiatrie : Ph Durant Experts : adulte : G Nitenberg, pédiatrie : Dageville Membres de l'ancien jury : G Bleichner, Y Letulzo, M Pinsard. Experts extérieurs : JC Lucet, B Souweine, L Soufir, P Longuet, J Merrer, A Lepape, F Blot, C Martin, G Nitenberg, O Mimoz, Ph Eggiman, G Colas, C Brun-Buisson Reanimation 2003

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80 Enlever KT ATB 5 à 7 j KT en place ATB 10 à 14 j +/- verrou Enlever KT ATB 14 j Enlever KT ATB 10 à 14 j Enlever KT ATB 14 j après dernière HC + Bactériémies sur KT IDSA, CID, 2001 Infection compliquée Infection non compliquée Oter le KT ATB prolongée 4 à 8 semaines Thrombophlébite Endocardite Ostéomyélite Staph coag negS.aureusBGNCandida Voir pour ETO


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