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Toxicités graves des immuno-chimiothérapies anti- tumorales Marie Bouteloup DES Hématologie 2 ème année DESC Réanimation.

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1 Toxicités graves des immuno-chimiothérapies anti- tumorales Marie Bouteloup DES Hématologie 2 ème année DESC Réanimation

2 Toxicités graves des immuno-chimiothérapies anti- tumorales Conséquence thérapeutique carcinologique Diagnostic étiologique parfois difficile -Association de chimiothérapies fréquentes -Adjonction fréquentes de corticothérapie -Association à dautres traitements potentiellement toxiques (G_CSF, Tansfusion-Related Acute Lung Injury…) -Délai de survenue toxicité variable (aigue, sub- aigue, chronique) -Une même molécule différentes toxicités sur un même organe (poumon+++) Peu détudes sur les pourcentages de toxicités graves des produits de chimiothérapie (design protocoles variés, doses )

3 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités infectieuses Def. Imm. Matériel Neutropénie-mucite- GVH aigue Déficit imm. cell - GVH aigue & chron Def imm. cell et hum - GVH chron KT EBV Virus resp et entériques Asperg HSV CMV VZV Candida Pneumocystis Toxo BGN Staph CN Strepto digBact a caps (Pnc) CDC/IDSA/ASBMT 2000

4 Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic toxicités cardiaques ETT: Insuffisance ventriculaire G= baisse de 5% de la FEVG/ FEVG préthérapeutique + FEVG< 55% + symptômes dIVG ou baisse de 10% de la FEVG/FEVG préthérapeutique + FEVG<55% ETT + ECG: péricardite, myopéricardite, Ischémie myocardique Biopsie myocardique: perte myofibrilles, œdème réticulum, vacuolisation cytoplasme, nécrose myocyte

5 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques aigues (1an) Insuffisance ventriculaire G: Anthracyclines: non réversible, radicaux libres/cardioxane®, apoptose… Alkylants: reversible? Trastuzumab=antiHER2 herceptin®: dose indépendant, reversible Inhibiteurs tyr K (inh VEGFR=sutent®, nexavar®): atteinte mitochondriale, apoptose myocardique, réversible G Curiglianoa, Progress in Cardiovascular Diseases 53 (2010) 94–104

6 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques aigues (1an) Péricardite, myopéricardite: alkylants: dose dépendant Ischémie myocardique: 5FU: thrombose, vasospasme, artérite poisons du fuseau: ATCDS coronarien++ Cisplatine: IDM Troubles du rythme: ACFA, tachycardie supra ventriculaire, BBG G Curiglianoa, Progress in Cardiovascular Diseases 53 (2010) 94–104 J. WANG et al. CANCER BIOTHERAPY AND RADIOPHARMACEUTICALS Volume 24, Number 6, 2009

7 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques chroniques (5-10 ans Insuffisance ventriculaire G: anthracyclines Ischémie myocardique: anti VEGF (compétition NO: microcirculation), Cisplatine

8 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cutanées Syndrome de Stevens Johnson voire Lyell: Méthotrexate (combiné avec du Bactrim prophylactique), Fludarabine, Etoposide Réaction dhypersensibilité type 1 (via IgE): Asparaginase, Taxol, Sels de platine, Etoposide, Rituximab Int J Dermatol Aug;39(8):621-3

9 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités hépatiques Hépatite stéatosique = stéatose (= infiltration graisseuse micro ou macro vésiculaire des hépatocytes) + nécrose inflammatoire non reliée à lobésité Oxaliplatine, Oxaliplatine + irinotecan (5%), irinotecan (5-20%) Lésions vasculaires sinusoidales à loxaliplatine « sinusoidal dilatation and erythrocytes congestion, occasionally accompanied by perisinusoidal fibrosis and fibrotic venular occlusion » oxaliplatine (10-50%) Impact sur la morbidité post opératoire mais pas sur la mortalité ( 2 études: EORTC intergroupe trial 40983, J Gastrointest Surg. 2007;11(7):860–8.) Impacts sur la mortalité à J90 (J Clin Oncol. 2006;24(13):2065–72) Michael A, Ann Surg Oncol (2009) 16:2391–2394

10 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités hépatiques Maladie veino-occlusive (20-40% des transplantations CSH) = dilatation sinusoidale, congestion erythrocytaire, fibrose péri-sinusoidale, occlusion vasculaire par fibrose Oxaliplatine, deticène, aracytine, thioguanine, cyclophosphamide, busulfan, carmustine, melphalan, mylotarg Nécrose hépatiquecirrhose: Asparaginase, Méthotrexate (surdosage), Déticène, thioguanine Michael A, Ann Surg Oncol (2009) 16:2391–2394

11 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités rénales Syndrome dobstruction sinusoïde (IRA comme lors dun syndrome hépato rénal mais avec une biopsie rénale normale) Oxaliplatine, deticène, aracytine, thioguanine, cyclophosphamide, busulfan, carmustine, melphalan, mylotarg Diminution du DFG: cisplatine (prevention=amifostine): dose dépendant 40% si dose>850 mg (9%<850mg) M. Darmon,Critical Care 2006, 10:211

12 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités rénales Nécrose tubulaire aigue: Ifosfamide, cyclophosphamide (prévention = mesna + HCO3-), cisplatine, methotrexate (surdosageprécipitation: hémodialyse peu utile, carboxypeptidase) Microangiopathie thrombotique: thrombopénie, AH + schizocytes sans autre étiologie retrouvée (échanges plasmatiques) Mitomycine C, gemcitabine, bléomycine, cisplatine, CCNU, cytosine arabinoside, daunorubicine, 5FU, IFNα M. Darmon,Critical Care 2006, 10:211

13 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités neurologiques Hie cérébrale: imatinib (rare! mais pas dasatinib ou nilotinib) Encéphalopathie aigue transitoire: qqs h à qq J après perfusion de Paclitaxel (4 cas), cytarabine liposomale (+ metho ou cytarabine IV) 5/31 patients LAL, 1 DC (BLOOD, 15 APRIL 2007 VOLUME 109, NUMBER 8) Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom (PRES): HTA, cécité corticale, PC, confusion + anomalies en T2 pariéto- occipitale anti VEGF (3 cases report: contrôle HTA) Œdème cérébral localisé: Temodal + radiothérapie 30% des cas (glioblastome) Pseudo syndrome de Guillain-Barré: Nelarabine (20% des cas, reversible) Schiff, D. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 596–603 (2009)

14 Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic des toxicités respiratoires - Atteintes de la plèvre - Atteintes du parenchyme - Atteintes des vaisseaux pulmonaires - Isolément ou en association CR post ASH 2009

15 Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic des toxicités respiratoires - Clinique peu spécifique (toux, dyspnée, hypoxémie…) - TDM thoracique - Fibroscopie bronchique + LBA - Biopsies pulmonaires

16 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires Pneumopathie dhypersensibilité -TDM: opacités diffuses en verre dépoli -LBA: alvéolite lymphocytaire -Biopsie: inflammation granulomateuse méthotrexate,fludarabine, lenalidomide

17 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires Pneumopathie à éosinophiles -TDM: opacités diffuses en verre dépoli et/ou condensations alvéolaires -LBA: alvéolite à éosinophiles (+- hyperéosinophilie périphérique) Méthotrexate, Bléomycine, thalidomide Opacités en verre dépoli Condensations alvéolaires

18 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires SDRA -TDM: opacités parenchymateuses bilatérales -LBA: hie intra alvéolaire -Biopsie: dommage alvéolaire diffus (présence de membranes hyalines tapissant la surface des alvéoles) cytosine arabinoside, interleukine- 2, gemcitabine Opacités en verre dépoli Condensations alvéolaires

19 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires Pneumonie organisée (BOOP=bronchiolite oblitérante+pneumopathie organisée) -TDM: plages de condensations alvéolaires -LBA: cytologie panachée (lymphocytes, PNN et PNE) -Biopsie: bourgeons composés de fibrose jeune et déléments inflammatoires occupant la lumière alvéolaire et bronchiolaire rituximab,thalidomide

20 Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires - bronchospasmes aigus: vinorelbine, paclitaxel, cisplatine, rituximab -Syndrome de lyse intra pulmonaire: fludarabine, ABVD -fibroses pulmonaires: bléomycine, mitomycine, cyclophosphamide, nitrosourées -Pleurésies: mitomycine, docétaxel, Méthotrexate, dasatinib

21 Immuno-chimiothérapie par voie générale: conclusion Une toxicité reliée à une immuno- chimiothérapie peut-être évoquée selon - Délai de survenue / administration du produit toxique Et si -Absence de diagnostic alternatif - Évolution favorable à larrêt du traitement incriminé (récidive lors de la réintroduction) - Données de la littérature: effets similaires Peu de données quantitatives précises sur ces toxicités graves dues aux chimiothérapies qui ont pour conséquence un séjour en réanimation Impact sur la thérapeutique carcinologique


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