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THERAPIES CIBLEES en cancérologie Nicolas Mounier Onco-Hématologie CHU Nice – Hôpital lArchet.

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1 THERAPIES CIBLEES en cancérologie Nicolas Mounier Onco-Hématologie CHU Nice – Hôpital lArchet

2 Introduction Mouvement de la cancérologie classique Mouvement de la cancérologie classique –Identification de lorgane/tumeur initiale –Diagnostic microscopique Vers cancérologie moléculaire Vers cancérologie moléculaire –Entité tumorale clinico-biologique –Thérapeutiques ciblées 6 altérations clefs Immortalité Auto-suffisance pr croissance Insensibilité inhibiteur Résistance apoptose Angiogénèse Pouvoir métastasiant

3 Traitements ciblés en cours de développement en cancérologie Les cibles Les cibles => quelques exemples Perspectives Perspectives Zoom sur les toxicités Zoom sur les toxicités

4 Les grandes familles de thérapies ciblées

5 Les cibles 1 La signalisation cellulaire 2 Langiogenèse Les voies de lapoptose Les voies de lapoptose Le cycle cellulaire Le cycle cellulaire Les cibles épigénétiques Les cibles épigénétiques La méthylation du DNA La méthylation du DNA Lacétylation des histones Lacétylation des histones Limmunité anti-tumorale Limmunité anti-tumorale

6 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ?

7 STAT Grb2PI3K P Abl Src Ja k PDK Ras Raf ERK MEK mTor p70S6K Akt p53 STAT P Src P p53 Extracellular Cytoplasme P P P P STAT P P SOS GeneTranscription Cell Growth Proteins translation Cell Cycle TK receptors Apoptosis Apoptosis Membrane

8 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ? Ligand extracellulaire : VEGF Ligand extracellulaire : VEGF Récepteur membranaire : Récepteur membranaire : HER 1, HER 2, CD20, IGF1, CTLA4, CXCR4 HER 1, HER 2, CD20, IGF1, CTLA4, CXCR4 Protéines sous membranaires : Farnésyl-transférases Protéines sous membranaires : Farnésyl-transférases Transduction intracellulaire : Transduction intracellulaire : Voie PI3K (m-TOR), Voie PKC (enzastaurin) Voie PI3K (m-TOR), Voie PKC (enzastaurin) Transcription : bortezomid Transcription : bortezomid

9 Ciblage des récepteurs Par des anticorps : Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab Pertuzumab (HER 1, HER 2), IMCA 12 et CP 751,871 (IGF1-R) Pertuzumab (HER 1, HER 2), IMCA 12 et CP 751,871 (IGF1-R) Par des petites molécules : Imatinib, Gefitinib, Erlotinib Lapatinib (EGF-R, HER-2) Lapatinib (EGF-R, HER-2) AEE 788 (EGF-R, HER-2, VEGF R2) AEE 788 (EGF-R, HER-2, VEGF R2) AMN 107 (KIT, PDGFR) AMN 107 (KIT, PDGFR) PP1 (Src, Abl) PP1 (Src, Abl) SU 6656 (Src) SU 6656 (Src)

10 Ciblage de la transduction intracellulaire La voie PI3K et mTOR : La voie PI3K et mTOR : rapamycine, RAD 001, CCI 779 rapamycine, RAD 001, CCI 779 La voie PKC : La voie PKC : PKC 412, enzastaurin PKC 412, enzastaurin La voie Ras : La voie Ras : ARRAY (ERK ½), inhibiteurs de B-Raf

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12 2- Langiogenèse : quand les cibles se mélangent… Angiogénèse : Indispensable à la survie et à la croissance tumorale Médiée par des cytokines, des protéases et des facteurs de croissance Ciblée par des anticorps ou des inhibiteurs de Kinases

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14 Targeted therapy strategy Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor) Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor) –Bevacizumab – VEGF2 Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors) Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors) –Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the stem cell factor) –SU11248 – VEGF, PDGF, KIT, colony stimulating factor 1 receptor, and FLT-3

15 s-s VEGF- B 167 VEGF- B 186 PlGF- 1,2 VEGF- A 121 VEGF- A 145 VEGF- A 165 VEGF- A 189 VEGF- A 206 VEGF- E VEGF- C VEGF- D VEGFR1 (Flt-1) VEGFR2 (Flk-1/KDR) VEGFR3 (Flt-4) NRP-1 s-s NRP-2 Vasculogenesis Angiogenesis Lymphangiogenesis Y Y XX VEGF Family of Ligands and Receptors

16 Targeted therapy strategy Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor) Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor) –Becizumab – VEGF2 Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors) Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors) –Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the stem cell factor) –Sunitinib– VEGF, PDGF, KIT, colony stimulating factor 1 receptor, and FLT-3

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18 ABL, KIT, PDGFR Sorafenib (BAY ) ImatinibSunitinib (SU11248) Valatanib (PTK787) KIT PDGFR ABL Human kinome Manning G et al. Science 2002; 298:1912

19 Perspectives Les agents multicibles Les agents multicibles Les combinaisons dagents ciblés (Bévacizumab + Cétuximab ; trastuzumab + cetuximab) Les combinaisons dagents ciblés (Bévacizumab + Cétuximab ; trastuzumab + cetuximab) Les combinaisons avec les cytotoxiques Les combinaisons avec les cytotoxiques Mais surtout, lindividualisation des choix thérapeutiques par le profil génétique des tumeurs (pharmacogénomique) Mais surtout, lindividualisation des choix thérapeutiques par le profil génétique des tumeurs (pharmacogénomique) et celui de lindividu (pharmacogénétique)

20 Hybridomes Muromomab Domaines constants VH et VL humains Rituximab, Infliximab, Cetuximab… CDR grafting Bevacizumab Trastuzumab… Systèmes dexpression « display » Souris transgéniques Adalimumab Zoom sur les monoclonaux Acm murins 1975 Acm chimériques 1984 Acm humanisés Acm intégralement humains

21 AcM thérapeutiques en 2006 Cancers du colon Cancers du rein Cancers digestifs Cancers du sein Cancer ORL Lymphomes

22 apoptose CD20 LYMPHOME B CD20 Complément C1q CDC Souris KO C1q ADCC Souris KO FcR- Effecteur cytotoxique (macrophage, NK) Fc RIIIa Rituximab : mécanismes daction présumés rituximab

23 OS CHOP 21 vs R-CHOP 21 GELA Trial, n=399 5 yr update, Feugier et al, JCO 2005 Coiffier et al., NEJM, patients with Diffuse large B cell lymphoma 60 to 80 years

24 Does Rituximab impact on survival by overcoming chemo-resistance due to Bcl-2 gene familly ? Bonavida B, Oncogene 2005

25 Bcl-2 DLBCL subset analysis n=292 A Bcl2 - n=99 P=0.6 5 yr update, Mounier, Haematologica 2006 Bcl2 +, n=193 P= yr update, Mounier, Haematologica 2006

26 Toxicité Ac Monoclonaux (mab) Ac Monoclonaux (mab) –Relargage cytokinique –Allergie –Effets de classe : Hémato, immunosuppression Hémato, immunosuppression HTA, retard cicatrisation HTA, retard cicatrisation Inhibiteur des kinases (inib) Inhibiteur des kinases (inib) –Nécrose tumorale –Effets de classe : Rétention hydro sodée, T cutané Rétention hydro sodée, T cutané Métabolique: Hypothyroïdie, diabète Métabolique: Hypothyroïdie, diabète digestif digestif Et à long terme ? Et à long terme ?

27 mab

28 Mechanism of anti-VEGF efficacy Mechanism of anti-VEGF efficacy Mechanism of anti-VEGF adverse effects Mechanism of anti-VEGF adverse effects VEGF Biology & Avastin effects VEGF biology Avastin effects VEGF induces endothelial cell survival anti-vascular VEGF induces EC permeability normalization VEGF induces EC proliferation, migration anti-angiogenic VEGF biology Avastin effects Maintenance of vascular tone Hypertension Kidney mesangial cell survival factor Proteinuria Vessel wall biology - plaque stabilization Arterial Thromboembolism Wound contraction, granulation, closure Wound healing Wound healingmab

29 Avastin Tolérance -Trouble de la cicatrisation ( 10 à 20% ) : - Saignement post opératoire - Saignement post opératoire - Retard de cicatrisation - Retard de cicatrisation - Hemorragies (4%) : -Saignement muqueux, epistaxis ( %) -Tumoral ( 9%) « Terrain dépendant « ( NSCLC epidermoide) - Perforations intestinales ( 1.5 à 2%) « terrain dépendant » -Cancer colorectal. Cancer de lovaire -Maladie inflammatoire intestinale ( RCH Maladie de Crohn) -Diverticulose sigmoidienne -Ulcere gastrique evolutif mab

30 Avastin Tolérance (2) -Hypertension artérielle ( 10 à 15% dont 0.7% imposant larrêt de Beva ) -Protéinurie (25 à 30%) -Thromboses artérielles ( 2% ) Risque augmenté chez les patients agés ( > 65 ans ) - Thromboses veineuse (?) - Asthenie - Migraine ( Toxicite aigue dose limitante en phase I 20 mg/kg ) Effets en rapport avec laction sur la cible VEGF mab

31 Physiopathologie de lhypertension - Thrombose Hypertension ( J.Yang Clinical Cancer Research): -Action du VEGF sur la « NO synthase « endotheliale -NO synthase est impliquée dans la vasodilatation et vasoconstriction et régulée par le VEGF / IL² Thrombose ( Kabbinavar JCO 2003) - Augmentation de marqueur dactivation de la coagulation ( facteur VIII Von Willebrand ) - Participation de la chimiotherapie ? mab

32 Physiopathologie de la protéinurie Etudes cliniques : Protéinurie 25% Etudes précliniques impact rénal ( Singe, Lapin) : Non informatives -Pas daccumulation de Beva au niveau du rein -Pas de modification de la fonction rénale -Pas daggravation de linsuffisance rénale ( modele Cisplatine ) Hypothése pour la protéinurie - Cellules mesangiales capillaires riches en VEGF ( pôle arteriel du glomérule ) - Modification de la perméabilité glomérulaire ( syndrome néphrotique ) Effet réversible sans insuffisance rénale mab

33 CT-Scan after 4 cycles Surgical Resection of adrenal metastasis after 5 months of treatment with SU11248 Total central necrosis with no viable cancer cells Peripheral area surrounding necrosis with viable cancer cells Evidence of Tumor Necrosis Patient aged 50 Renal cell carcinoma Refractory to INF and IL2 5 previous lines of chemotherapyinib

34 Tumor Necrosis SU11248Tumor type Type of Doses (preexisting conditions)complications 100 mg q2dRenal (local recurrence)None 50 mg dailyCervix (irradiated area)Rectal fistula 75 mg dailyRectum (irradiated area)Bladder and rectal fistula UCNT (necrotic lung metastasis)Infection in necrotic areas GIST (peritoneal metastasis)Peritonitis and toxic death 100 mg dailyRenal (local recurrence)None (preventive surgery)inib

35 inib

36 Reversible Hair Depigmentation inib

37 Sunitinib blocks KIT in animal and human Microphtalmia that controls the Tyrosinase gene expression Pro-melanin MAPKs melanin Pigmentation / - KIT c-kit antibody and SU11248 lead to depigmented gray or white hair with a decreased melanocyte proliferation and differentiation in miceinib

38 Au diagnostic : il existe des facteurs pronostiques Au diagnostic : il existe des facteurs pronostiques => Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs pronostiques biologiques => Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs pronostiques biologiques Pour le suivi : il existe méthodes statistiques Pour le suivi : il existe méthodes statistiques => Etudes multivariées et séquentielles La question : Bouleversement des traitements La question : Bouleversement des traitements Mise en place de nouvelles stratégies Mise en place de nouvelles stratégies - Ac monoclonaux, petites molécules - Ac monoclonaux, petites molécules - Induction, adjuvant - Consolidation, entretien Perspectives de développement des thérapie ciblées


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