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ÉVALUATION DE LA FONCTION RÉNALE K Klouche Réanimation Médicale. CHU Lapeyronie. Montpellier.

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1 ÉVALUATION DE LA FONCTION RÉNALE K Klouche Réanimation Médicale. CHU Lapeyronie. Montpellier

2 Pourquoi estimer la fonction rénale en réanimation? diagnostiquer une IR évaluer de façon précise la fonction rénale antérieure apprécier la sévérité de latteinte rénale en cas dIRC prise en charge thérapeutique (indication de la dialyse) adaptation de certains tts: AB, Cytotoxiques, Iode population ciblée: DS, IC isc, HTA, comorbidités dépistage précoce dysfonction rénale aiguë

3 Fonctions rénales EPO 1-25 OH2 D3 SRA PG Vasop PTH Catab pept Rein endocrineRein excréteur Métabolisme interne H2OH2O Na HCO 3 K PO 4 Ca Homéostasie "milieu intérieur" Toxines urémiques urée, créatinine… H Urines Alimentation Métabolisme

4 Glomérule filtration glomérulaire T prox réabs 100% glucose, aa 70% eau, Na, Ph, bic endocytose des prot. Filtrées Anse de H finalisation réabs. Prox pour ajuster débit deau, Na +, Ca + +, Mg + + délivrés au TD initiation du gradient osmotique K +, NH 4 + T cont. Distal réab. quantit. Faible (<10%) et qualit. Importante ajustement du bilan T collecteur site majeur de lexcrétion hydrique, K + de la sécrétion acide distale LA FONCTION RENALE

5 Comment estimer la fonction rénale? mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) mesure du flux plasmatique rénal: (FSR=FPR/1-hte) p-aminohippurate, I*hippuran, Mag 3: ml/mn/1.73 m 2 évaluation des fonctions tubulaires pouvoir de réabsorption proximale pouvoir de [ ] dilution des urines pouvoir dacidification des urines évaluation des fonctions tubulaires dans lIRA atteinte fonc.: EF Na +, urée, ac urique, doppler AR… atteinte tubulaire: 2 microgl, lysozome u, amylase, RBP biomarqueurs précoces: enz. Bb: NA G, KIM 1, NGAL, IL 18,NHE 3 évaluation dune protéinurie ratio albumine/créatinine ou sur 24 h glom ou tub sélective: IgG/transferrine

6 Estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) variabilité biologique du DFG régime alimentaire, exercice, posture variation de la PA et drogues antihypertensives grossesse VEC contrôle glycémique DS IRA/IRC mesure indirecte par la Cl u dune substance endogène (produite à taux constant) ou exogène exclusivement filtrée par le glomérule. Inuline, Iohexol, iothalamate, 99 TcDTPA approche estimée très imparfaite par la mesure de la créatinine plasmatique et équations dérivées la mesure de la cystatine c plasmatique et équations dérivées

7 la créatinine plasmatique produit de dégradation du métabolisme musculaire filtrée mais aussi sécrétée par le tubule dépend DFG âge sexe taille, poids, masses musculaires régime alimentaire drogues méthode de mesure

8 [Créatininémie] = Taux de production Taux délimination Muscle Rein ( µm/min) (100 ml/min) (100 µm/ml)

9 Déterminants de la créatinine plasmatique DFG Filtration Glomérulaire Génération de créatinine

10 Rhabdomyolyse Hypercatabolisme Masse musculaire Neuro-musculaire Dénutrition Age, sexe Régime DFG DFG drogues: cimetidine, bactrim Cirrhose, S neph, hypoAlb Filtration Glomérulaire Volume de distribution Déterminants de la créatinine plasmatique

11 VARIATION DE LA CRÉATININE ET ÂGE

12 Créatinine : le danger des valeurs seuils Un DFG de 60 ml/min/m 2 correspond à : 88,4 µM non-african-american-female 60 y.o. 99 µM african-american-female 60 y.o. 114 µM non-african-american-male 60 y.o. 135 µM african-american-male 60 y.o. Levey et al. Kidney Int 2005; 67:

13 METHODES de MESURE de LA CREATININEMIE Colorimétrique/Jaffé/Picrate Alkaline interférences avec proteines (15-25%), glucose, acétoacétate pyruvate, ac; ascorbique Jaffé compensé (20 mol/l) Enzymatique moins dinterférences ? HPLC IDMS: méthode de référence (DS<0.3%)

14 Variabilité de la mesure de la créatinine en fonction des méthodes Mean creatinine [µM] CV (%) Overall (n=17) Colorimetric (n=9) Enzymatic (n=4) Séronie-Vivien et « Groupe Créat », Clin Chem Lab Med 2005

15 « Transférabilité » des résultats interlaboratoires : le contrôle de qualité national Creatinine « moyenne » : 36 µM Résultats Février Creatinine « moyenne » : 77 µM Résultats Novembre 2008

16 Cas ou la créatinine ne peut être utilisée Lewey et al. (KDIGO), Kidney Int., 2005

17 Estimation du DFG par les équations dérivées de la créatinine plasmatique Clairance de la créatinine recueil urinaire, sécrétion tubulaire et drogues Clairance moyenne urée et créatinine Équations dérivées de la créatinine ss collection urinaire (ethnie, âge, poids, sexe, taille et poids) Schwartz (pédiatrie) Cockroft et Gault MDRD

18 DFG et clairance de la créatinine C inulin, ml/min/1.73m 2 Shemesh O Kidney Int 1985; 28: Clairance de la créatinine Surestimation des fonctions rénales St. 3 St. 4

19 k x taille (cm) créatininémie (mg/dl) DFG = K= 0.45 nné ans Puberté 0.55 F 0.70 G Formule de Schwartz surestimation du DFG si anorexie, maladies NM sous estimation en cas de masses musculaires importantes

20 Estimation du DFG par la formule de Cockroft et Gault [(140 - âge) x poids ] x 1.24 créatininémie [(140 - âge) x poids ] x 1.04 créatininémie (µmol/l) DFG = ml/mn Cockroft Nephron 1976; 16:31-41 non normalisée à la surface cutanée validée sur Jaffé repose sur poids idéal

21 Validité du Cockroft-Gault dans la population française Froissart et al., JASN, 2005 M = + 1,9 ml/min/1,73 m 2

22 Validité du CG en fonction du stade Froissart et al., JASN, 2005 Stade ,3 -5,4 15,8 Stade 3 0,9 -19,2 24,4 Stade 2 2,6 -30,9 32,7 Stade 1 5,2 -45,7 45,1

23 Estimation du DFG : Formules de Levey Modification Diet in Renal Disease GFR a = 170 x Creat x age x if female X 1.18 if black X BUN X albumin GFR b = x Creat x age x if female X 1.21 if black a. Levey AS Annals Intern Med 1999; 130(6); b. Levey AS J Am Soc Nephrol 2000; 11: 155a normalisée à la surface cutanée (ml/mn/1.73 m2) validée sur Jaffé; IR DS

24 Validité du MDRD dans la population Française Froissart et al., JASN, 2005 M = - 1 ml/min/1,73 m 2

25 Validité du MDRD en fonction du stade Froissart et al., JASN, 2005 Stade 4-5 2,3 16,7 -12,1 Stade 3 0,6 19,6 -18,4 Stade 2 - 0,8 29,4 -31 Stade 1 - 6,2 31,4 -43,8

26 Variabilité du MDRD et variabilité de la créatinine Myers et al., NKDEP; Clinical Chemistry 52:5-18, 2006 Médiane des SD à 88,4 µM CAP Survey (arch. Pathol. Lab. Med., 2005) SD maximale

27 Validité du CG et du MDRD en fonction de lage : méthode enzymatique Verhave JC et al., AJKD, 2005

28 Validité du CG et du MDRD en fonction du BMI : méthode enzymatique Verhave JC et al., AJKD, 2005

29 Estimation of GFR : the «MDRD 175 » GFR b = x Creat x age x if female X 1.21 if black Levey AS J Am Soc Nephrol 2000; 11: 155a 1 ) Abbreviated formula : «MDRD 186 » : For non ID-MS tracable creatinine assay GFR b = 175 x Creat x age x if female X 1.21 if black Levey AS et al., Ann Intern Med; 2006, 145: ) Abbreviated formula : «MDRD 175 » : For ID-MS tracable creatinine assay Determined with an enzymatic Roche Assay

30 Limites du MDRD 175 IRC et DFG> 90ml/mn/1.73 m 2 Enfant Âge>75 ans Grossesse Comorbidité importante IMC, MM, statut nutr. aux extrèmes Méthode de dosage de la créatininémie Variations rapides de la fonction rénale : IRA Considérer DFG>60ml/mn/1.73 m 2 aux valeurs basses de la créatinine

31 Les équations prédictives en pratique ? Toutes les équations sont dépendantes de limprécision de la méthode de mesure de la créatinine : - Interprétation difficle si > 60 ml/min (ou > 90 ml/min) rendre > 60 ml/min ? (recommandation NKDEP) - La standardisation de la calibration ne corrigera pas les interferences analytiques - Les équations devraient être adaptées à chaque méthode Cas des créatinines enzymatiques ? Dans les sous groupes de patients : - Sujets jeunes non obèses : Equations sont équivalentes MDRD ne dépend pas du poids – mais moins diffusé - Sujets agés : Résultats sont discordants – CG sous estime - Sujets obèses : Résultats sont discordants - CG surestime le FGR Cas où les équations prédictives sont inutilisables

32 La cystatine C Protéine non-glycosylée, Inhibiteur des protéases PM = D Production cellulaire à taux constant –cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l) –Inhibiteur des protéases Filtration glomérulaire –non sécrétée par le tubule –non affectée par masse musculaire, inflammation –Indépendante du sexe, et de lage (entre 3 mois et 70 ans) »Avant 3 mois : plus élevée »Après 70 ans : augmente avec le déclin du FG –réabsorbée par tubule mais totalement dégradée

33 Filtration glomérulaire et Cystatine-C 0,5 0,8 1,0 1,2 1,5 1,8 2,0 2,2 2,5 2,8 3,0 Cystatine-C, mg/l Débit de filtration glomérulaire, ml/min DFG mesuré, ml/min DFG estimé, ml/min DFG = / CysC 1/O.75 n = 208 patients Grubb AO Adv Clin Chem. 2000;35:63-99 St. 3

34 Estimation de la fonction rénale la cystatine C Critical Care 2005, R139

35 Cystatine C et Réanimation Élévation précoce IRA après transplantation hépatique après chirurgie cardiaque cisplatin chimiothérapie angiographie coronaire Meilleur marqueur en cas de variations rapides de la fonction rénale Limites hyperthyroidie, hypothroidie corticoides Marqueur pronostique

36 Estimation du DFG par les équations dérivées de la cystatine plasmatique

37 Estimation of GFR : Equations with creatinine and Cystatin GFR = 175 x Creat x age x if female X 1.21 if black 1 ) Abbreviated formula : «MDRD 175 » : For ID-MS tracable creatinine assay GFR = x Scr x SCys x age -0,20 x 0,82 if female x 1,11 if black Stevens LA et al., Am J Kidney Dis; 2008, 51: ) Combined equation : For ID-MS tracable creatinine assay Levey AS et al., Ann Intern Med; 2006, 145:

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39 La dysfonction rénale aiguë: le score de RIFLE 420 ml 250 ml 213 à 400 µmol/l

40 Correlation between the AKI classification and outcome Marlies Ostermann, Rene Chang and The Riyadh ICU Program Users Group Critical Care 2008, 12:R144

41 Détecter précocement une dysfonction rénale aiguë

42 Acute kidney injury

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45 DFG et clairance de la créatinine Serum creatinine, mg/l C inulin, ml/min/1.73m 2 Clairance de la créatinine N = 171 Débit de filtration glom. mesuré Shemesh O Kidney Int 1985; 28:

46 Facteurs rénaux Sécrétion tubulaire de créatinine Contribution accrue de la sécrétion en cas dIRC Médicaments bloquant la sécrétion tubulaire –Cimétidine - Triméthoprime - Fibrates… Créatininémie, Causes derreurs Facteurs extra-rénaux Apports alimentaires de viandes Masse musculaire Age avancé Catabolisme musculaire Inflammation Dénutrition sévère Facteurs biochimiques Spécificité du dosage (créatininase ++) Erreurs de dilution (courbe étalonnage)

47 « Transférabilité » des résultats interlaboratoires : le contrôle de qualité national Creatinine « moyenne » : 36 µM Résultats Février 2008 Limites : - Pas de valeur de référence ID-MS - Valeur « cible » défini comme la moyenne des laboratoires - « Peer group Analysis » - donne les performances du laboratoire par rapport à une technique - Période de transition ? Valeur basse de créat ?

48 Apport des méthodes enzymatiques Kemperman et al., NDT, 1999 N = 30 GFR = Iothalamate

49 Les équations prédictives : apport des méthodes enzymatiques Verhave JC et al., AJKD, 2005 N = 850 Créat < 133 µM Méthode enzymatique

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54 Les équations prédictives en pratique ? Toutes les équations sont dépendantes de limprécision de la méthode de mesure de la créatinine : - Interprétation difficle si > 60 ml/min (ou > 90 ml/min) rendre > 60 ml/min ? (recommandation NKDEP) - La standardisation de la calibration ne corrigera pas les interferrences analytiques - Les équations devraient être adaptées à chaque méthode Cas des créatinines enzymatiques ? Dans les sous groupes de patients : - Sujets jeunes non obèses : Equations sont équivalentes MDRD ne dépend pas du poids – mais moins diffusé - Sujets agés : Résultats sont discordants – CG sous estime - Sujets obèses : Résultats sont discordants - CG surestime le FGR Cas où les équations prédictives sont inutilisables

55 Hommes Reported Coresh Hallan Froissart Toffaletti MDRD : influence de la «normalisation » de la créatinine Wim Van Biesen et al., NDT, 2006 Femmes % de patients Stades

56 Filtration glomérulaire et Cystatine-C 0,5 0,8 1,0 1,2 1,5 1,8 2,0 2,2 2,5 2,8 3,0 Cystatine-C, mg/l Débit de filtration glomérulaire, ml/min DFG mesuré, ml/min DFG estimé, ml/min DFG = / CysC 1/O.75 n = 208 patients Grubb AO Adv Clin Chem. 2000;35:63-99

57 Cystatine C et Transplantés rénaux Corrélation DFG 51 Cr-EDTA versus DFG Cystatine C Equation prédictive du DFG basée sur la Cystatine C daprès Grubb et al., Clin Chem,2005 GFR(mL/min/1,73m 2 ) = 84,69 x Cystatine C (mg/L)^ (-1,680) x 1,384 (if child under 14 years)

58 Corrélation DFG 51 Cr-EDTA versus Cockroft et Gault, MDRD simplifié et Clairance de créatinine à P1 Formule de Levey Modification Diet in Renal Disease, Levey AS J Am Soc Nephrol 2000 –GFR = x Creat x age x if female X 1.21 if black Formule de Cockroft et Gault: –GFR homme ml/min/1.73m²= [(140 – âge)*poids (kg)]/créat(µmol/l) *1.24 (ou 1.04 pour femme)

59 Cystatine C et Créatinine Laterza et al., Clin Chem, 2002

60 Cystatine C et fonction rénale : Les équations prédictives Risch et al., Clinica Chimica Acta 2005

61 Cystatine C et stade précoce du diabète Christensson et al., Journal of of Internal Medicine 2004 AUC = AUC = P<0.05 AUC = AUC = ns

62 Cystatine C et fonction rénale du sujet agé Noortgate et al., JAGC, 2002 Young-OldOld-Old p (n=25, y.o.)(n=23, > 85 y.o.) GFR ( 51 Cr-EDTA) (ml/min/m 2 ) Creatinine (mg/dl) Cystatine C (mg/l) Corrélations globales par rapport à la méthode de référence : 1/Cystatine :y= xr = /créat :y= xr = 0.68 CG :y= xr = 0.82 MDRD :y= xr= 0.65

63 Cystatine C en pratique Marqueur daltérations des fonctions rénales : –Largement indépendant du sexe, de lage (entre 3 mois et 70 ans) et de la masse musculaire et de la composition corporelle. –Toujours au moins aussi efficace (et souvent supérieur) que la créatinine –Utile aux stades précoces (> 60 ml/min/m 2 ) Limites : –Coût – diffusion –Standardisation et Transférabilité –Sensible aux Glucocorticoïdes (augmentation) –Influence des pathologies extrarénales (hyperthyroïdie, AVC …) –Signification extrarénale (CVx) Filler et al., Clincal Biochemistry, 2005 Newman, Ann Clin Biochem, 2002 Laterza, Clin Chem, 2002

64 Cystatine C en pratique Marqueur daltérations des fonctions rénales : Limites : Intérêts potentiels : –Limites de la créatinine et de ses dérivés : –Stades précoces –Age : Enfants et adolescents, sujets agés –Altération de la masse corporelle –Sous groupe de patients : –Transplantés –Variation de la masse corporelle –Doses de chimiothérapie –Grossesse ? Filler et al., Clincal Biochemistry, 2005 Newman, Ann Clin Biochem, 2002 Laterza, Clin Chem, 2002

65 MDRD en fonction de la méthode : Jaffé compensé ou méthode enzymatique Junge et al., Clin Chem Acta, 2004 Clairance créatinine °50°95° Percentile Cr Cl (ml/min/1.73 /m2) CG °50°95° Percentile Cr Cl (ml/min/1.73M2) Jaffé Jaffé compensé Enzymatique MDRD °50°95° Percentile FG (ml/min/1.73m2)

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67 Kemperman et al., Journal Internal Medicine 2000 Méthodes enzymatiques : Absence dinterferences

68 Filtration glomérulaire et B2-Microglobuline Wibell L Nephron 1973, 10:330 Serum creatinine, mg/100ml Serum ß2-microglobulin, µg/100ml Inulin clearance, ml/min/1.73m 2 Log cr/s = C in +131 r=-0.92 Log ß2m/s = C in +20 r=-0.94

69 -Thrace et fonction rénale : Transplantation rénale Pöge et al., Clin chem 2005

70 -Thrace et fonction rénale : Comparaison avec la cystatine C Filler et al., Clin chem 2002

71 Le SDMA : un marqueur du risque vasculaire et … un marqueur de fonction rénale ? Kielstein et al., NDT 2006

72 Les indicateurs de filtration Glomérulaire I)Améliorer les performances de la créatine en routine : - Standardisation et traçabiités des calibrations - Méthodes enzymatiques II) Intérêt et limite des équations prédictives : - Dépendent toutes de la variabilité de la créatinine - Interprétations difficiles dans les stades précoces et les sous-groupes III) La Cystatine C : - Marqueur dintérêt - Répondre aux limites de la créatinine et limiter les explorations «de reference » - Validation à poursuivre dans les sous-groupes de patients. IV) Vers une approche en réseau

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77 Insuffisance rénale chronique Classification en 5 stades, basée sur la filtration glomérulaire (Clairance créatinine) K/DOQI, USA et ANAES FG, ml/min IRC stades débutante préterminale modérée sévère ANAES 5+5+ terminale Suppléance rénale

78 Validité du CG et du MDRD en fonction du BMI Froissart et al., JASN, 2005

79 Exactitude des méthodes : recouvrement matériel de référence HPLC ENZ (Roche, Integra 400) Compensated Jaffe (Roche, H917) ENZ (Roche, H917) Jaffe (Thermo Electron, K60i) SFBC (14) ENZ (Ortho-Clinical Diagnostics, Vitros 950) Jaffe (Dade-Behring, RXL) Post-dialysis Jaffe Jaffe (Olympus, AU 640) Jaffe (Synermed/K60i) Jaffe (Roche, H917) Jaffe (Synermed/H917) Jaffe (Beckman-Coulter, CX 7) Jaffe (Diasys/Olympus A 640) Bias (%) CRM 68.7 µM CRM 105 µM CRM µM Séronie-Vivien et « Groupe Créat », Clin Chem Lab Med 2005

80 Lobésité : une limite du CG Rigalleau V. et al., Metabolism Clinical and Experimental, 2005

81 Validité du CG et du MDRD en fonction du sexe et de lâge Froissart et al., JASN, 2005

82 Recommandations internationales : National Kidney Disease Education Program Myers et al., Clinical Chemistry 52:5-18, 2006 Demander une calibration en plusieurs points : - Dont un point dans les valeurs normales (entre 50 et 100 µM) - GFR de 60 ml/min/m 2 correspond à : 88,4 µM non-african-american-female 60 y.o. 99 µM african-american-female 60 y.o. 114 µM non-african-american-male 60 y.o. 135 µM african-american-male 60 y.o. Calibration de la créatinine sur des calibrants standardisés et traçable en ID-MS : - BCR 573 (68,7 µM), BCR 574 (105 µM), BCR 575 (404,1µM) Précision de la méthode : - Imprécision totale (y compris la variabilité entre laboratoires) < 8% - Biais (par rapport à une réference IDMS) < 5% (pour une créat à 88,4 µM) Les méthodes enzymatiques ?

83 Variabilité du MDRD et variabilité de la créatinine Myers et al., NKDEP; Clinical Chemistry 52:5-18, 2006 Biais minimum Biais Fréquent Biais maximum à 88,4 µM CAP Survey (arch. Pathol. Lab. Med., 2005)

84 Débit filtration glomérulaire mesuré et estimé Levey AS Annals Intern Med 1999; 130(6); Cl. créatinineCockroftMDRD


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