Dose–Response Characteristics during Long-Term Inhalation of Nitric Oxide in Patients with Severe Acute Respiratory Distress Syndrome A Prospective, Randomized,

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1 Dose–Response Characteristics during Long-Term Inhalation of Nitric Oxide in Patients with Severe Acute Respiratory Distress Syndrome A Prospective, Randomized, Controlled Study 1 Herwig Gerlach, Didier Keh, Alexander Semmerow, Thilo Busch, Klaus Lewandowski, Dirk M. Pappert, Rolf Rossaint and Konrad J. Falke liographie Jibba Sanhaji DESC Reanimation Médicale Fevrier 2004

2 Introduction Amélioration de loxygénation par le NO Le NO à haut débit naméliore pas la mortalité Variation individuelle de la réponse au NO – Répondeurs/ non-répondeurs – Faible dose 1ppm : amélioration P/F – Haute dose > 5ppm : amélioration au début du traitement Hypothèse : variation de leffet du NO au cours du temps

3 Hypothèses Un traitement prolongé par du NO à haut concentration altère les caractéristiques de la réponse au cours du temps Postulat : « sensibilité vasculaire pulmonaire au NO change au cours du temps »

4 BUTS Caractériser les effets dun traitement prolongé à haute dose de NO (10ppm) Déterminer les variations de la réponse au cours du temps à des doses différentes de NO

5 Méthodes 1 Accord du comité médical déthique Consentement écrit éclairé des familles des patients Étude prospective randomisée Critères dinclusion : SDRA sévère – Diagnostic positif ( conf consensus 1994) – VM> 48 heures avec FiO2 > ou = à 60% – PEP> ou = à 10cm H2O,(PaO2< ou =150mmhg – PAPO < ou = 18 mmhg

6 Méthodes 2 Randomisation dés linclusion : – NO inhalé en continu – Groupe contrôle Délivrance précise du NO par un moniteur Mesures 3 fois/jour la dose-réponse au NO, tracer les courbes correspondantes au cours du temps

7 Paramètres de jugement Effets du NOi à 10ppm sur : – PaO2/FiO2 – PAP moyenne – FiO2 Retentissement sur : – Durée de ventilation mécanique – Durée de séjour en réanimation – Recours à lECMO

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9 Résultats 1 Aucune différence significative entre les deux groupes sur: – Age (34 versus 28 ans ) – poids, sexe – Origine pulmonaire ou extra-pulmonaire du SDRA – Score de Murray (3,4 versus 3,3 ) – Durée de VM : (14j versus 11j)

10 Résultats 2 Aucune différence significative sur les paramètres cardio-respiratoires au moment de linclusion (tabl 2) Sevrage du NO possible chez tout les patients du groupe NOi et la régression de la FiO2 à 40% obtenu 2 à 6 heures après le retrait du NO

11 Résultats 3 Analyse de tout les patients et des survivant: – Aucune différence : sur la durée de ventilation mécanique Sur la durée de séjour en réanimation Sur la survenue dautres défaillances multiviscérales

12 Résultats 4 Recours à lECMO chez 6 patients dans le groupe contrôle, versus1 groupe traité, (p : 0.0457) Effets adverses du NO non retrouvé: – Effets indésirables (saignement, methemoglobinémie) – Pas deffet rebond au retrait du NO

13 Résultats 5 Amélioration initiale de loygénation dans le groupe traité avec diminution de la Fi02

14 Figure 2

15 Figure 3

16 Figure 4

17 Figure 5

18 Résultats : dose-réponse Calcul de la correlation entre la réponse initiale J0 et la réponse à J 2 Dans le groupe traité: variation individuelle de la réponse avec tendance à laugmentation de la sensibilité au NO au cours du temps Groupe contrôle: pente abaissée, avec tendance non significative pour les patients avec SDRA extra-pulmonaire

19 Figure 6

20 Répondeurs / non-répondeurs Aucun changement au cours du temps dans le groupe contrôle Augmentation de la réponse pour des faibles doses de NO à J4 quà J0 – Les faibles doses qui étaient inéfficaces au début du traitement, amélioraient significativement la réponse ultérieurement – Risque de surdosage de NO

21 Discussion 1 Déplacement vers la gauche des courbes doxygénation et de vascularisation pulmonaire dans le groupe traité : sensibilité au faibles doses de NO Augmentation des répondeurs à faible dose Quelques patients deviennent non répondeurs à forte dose >>confirmation des data : effet bénéfique du NO démontré sur la réduction de la Fi02 (dans les 24 premières heures) Dellinger et al CCM 1998 Troncy et al AJRCCM 1998

22 Discussion 2 Premier essai randomisé qui évalue la réponse au NO au cours du temps (SDRA) Pourquoi loxygénation se redétériore à des doses élevées de NO ? Aucune réponse Hypothèses : NO atteint uniquement les zones ventilées VD pulmonaire sélective -> transport plasmatique de la forme active du NO,,et responsable de la VD de certains territoires

23 Discussion 3 NO exogène semble inhiber la synthése du NO endogène Mécanisme expliquant la sensibilité au NO inh en continu en plus de ses autres effets ( modification du récépteur à lendotheline…). Études à venir : exposition chronique au NO ??

24 Discussion 4 Effet bénéfique sur la Fi02 disparaît après 24 heures.-> Pourquoi ? Pollution au NO des gaz hospitaliers et des gaz du ventilateurs ?? Lum et al J pediatrics 1998 « occult NO inhalation » : 0.013-0.079 ppm Diminution de la Fi02 = augmentation de la fraction inspirée du « occult NO » Donc le groupe contrôle nest pas un groupe témoin !!!!

25 Discussion Labsence de réponse nest pas basée sur la tachyphylaxie – Cornfield et al pediatrics 1999) DR : comparaison intra-individuel Fi02 : comparaison inter-individuel P/F du groupe traité = P/F groupe contôle – -> la Fi02 est identique (échelle individuelle)

26 Discussion 6 Pour études ultérieures: – Titration individuel des patients – Critéres prédictifs de réponse : non pris en compte (non éthique) – Inclusion des SDRA : au moment ou lintroduction du NO se pose – Redéfinir le critère de réponse /non-reponse

27 Conclusion 1 Outcome est identique dans les deux groupes : – Survie; – durée de séjour, – durée de ventilation mécanique Recours moindre à lECMO dans le groupe avec NOi : effet « protécteur » du NO ? – ex : HTAP et hypoxie chez le nouveau né et NO Cornfield et al Pediatrics 1999

28 Conclusion 2 NO : traitement encourageant dans le SDRA, garde toute sa place +++ Effectuer quotidiennement des mesures on-ff Appliquer la dose optimal de NO Attention au surdosage involontaire « surdosage » : peut expliquer labsence de réponse chez certains patients Intérêt dautres études dans lavenir

29 Critiques négatives Méthodologie : beaucoup de non dit Sélection des patients : patients jeunes Absence de score de gravité dévalué Durée dexposition au NO avant les mesures non précises Étude monocentrique : limites

30 Critiques positives Intérêt réel dans la pratique courante Perspective dans lavenir +++ – Recours à lalmitrine retardé – Recours au DV retardé