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F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre ANRS-EP38-IMMIP AG 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Florence Buseyne.

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2 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre ANRS-EP38-IMMIP AG 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Florence Buseyne

3 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre ANRS-EP38-IMMIP Inclusions et caractéristiques des sujets 93 patients inclus Février 2007-Février 2009 Infection périnatale par le VIH-1 >15 ans Statut thérapeutique inchangé depuis au moins 6 mois Age médian : 17 ans (15-24) 57% Filles 85% HAART, dont75% ARN VIH <80 copies/ml 66% CD4 > 500 cellules/µl

4 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Naissance >15 ans Clinique Traitement CD4 Virus Le statut immunitaire et virologique actuel ANRS-EP38-IMMIP : Objectifs

5 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Différentiation des lymphocytes T Naive Antigène Mémoire VIH Destruction La taille du compartiment CD4 naif est liée à la diversité du répertoire et la capacité des lymphocytes T à contrôler de nouvelles infections Périphérie Moelle osseuse Thymus Naive Tissus lymphatiques

6 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Méthode : analyse des cellules du sang périphérique par cytométrie en flux Adapté de Maecker, NRI, 2012

7 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre CD4 Médiane (10-90th) CD8 Médiane (10-90th) IMMIP ans 56 (37-70)31 (15-56) Non infectés (US ans) 51 (31-65)56 (42-73) Les proportions de lymphocytes T CD4 naifs sont préservées chez les sujets de létude Shearer, JACI, 2003 CD4 Médiane (25-75th) CD8 Médiane (25-75th) IMMIP ans 56 (44-64)31 (22-45) Non infectés (US Adultes) 50 (41-58)52 (41-59) Roederer, JCI, 1995 «Témoin » : intra-laboratoire, adultes non infectés VIH et non infectés VHC «Témoin » : Littérature

8 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les proportions de lymphocytes T naifs sont corrélés au nombre de lymphocytes T CD4

9 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les proportions de lymphocytes T naifs ne sont pas liées à lâge/durée dinfection par le VIH Pas dassociation avec lâge au nadir de CD4, ni avec lâge à linitiation des HAART

10 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Différentiation des lymphocytes T et infections virales Naive Antigène Mémoire VIH Destruction Les infections par le VIH et le CMV induisent une diminution des % de lymphocytes T naifs chez ladulte CMV VIH

11 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les proportions de lymphocytes T CD8 naifs sont diminués chez les sujets ayant une réplication active du VIH et chez les sujets infectés par le CMV

12 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les proportions de lymphocytes T CD4 naifs ne sont pas diminués chez les sujets ayant une réplication active du VIH et chez les sujets infectés par le CMV Résultat paradoxal lien CD4 chez les sujets de létude Littérature adultes

13 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Histoire de la maladie et lymphocytes naifs Analyses stratifiées selon ARN VIH plasmatique (interactions) Focus sur les sujets dont lARN VIH est < 80 copies/ml les lymphocytes T CD4

14 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les proportions de lymphocytes T CD4 naifs sont positivement corrélés avec la virémie cumulée au cours des 10 ans précédant le prélèvement ARN VIH < 80 copies/ml

15 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs sont plus élevés chez les sujets ayant des virus X4R5 Virus X4R5 (« tropisme génétique »)=virus « archivé » -Stades avancés de la maladie (déplétion CD4) -Plus infectieux pour les lymphocytes T CD4 naifs que les virus R5 ARN VIH < 80 copies/ml

16 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs sont pas liés à la sévérité clinique/immunologique de la maladie ARN VIH < 80 copies/ml

17 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs « émigrants thymiques récents » Kohler, Blood 2009 Lexpression de la molécule CD31 définit deux populations de lymphocytes T CD4 naifs Le % de lymphocytes T CD4 naifs CD31+ est un marqueur de lactivité thymique PBMC congelés, n=57, cytométrie en flux

18 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs « émigrants thymiques récents » sont plus élevés chez les sujets ayant un ARN VIH plasmatique détectable % parmi les lymphocytes T CD4 naifs

19 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs « émigrants thymiques récents » sont positivement corrélés au nombre de lymphocytes T CD4 Nombre lymphocytes T CD4 % CD4 naifs ARN VIH < 80 copies/ml

20 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs « émigrants thymiques récents » sont négativement corrélés à limmunosuppression antérieure ARN VIH indetectables

21 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs « émigrants thymiques récents » ne sont pas liés à lhistoire virologique, ni au tropisme viral ARN VIH indetectables

22 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Les % de lymphocytes T CD4 naifs « émigrants thymiques récents » sont plus élevés chez les filles

23 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Analyses multivariées Sujets ARN VIH indétectable-%CD4 naifs Naive T CD4 (% among CD4 lymphocytes) Estimate[ 95% CI]P Age years years years Reference [-4.8;10.3] [-11.0;6.2] 0.54 CD4 cell count Per 100 cells/µl 1.7[0.40;3.99]0.01 Viral tropism X4R5 R5 Reference -9.9[-16.4;-3.5] Cumulative viremia (10 yrs) Per 1000 log 10 copie x days 0.90[-0.12;1.93]0.08

24 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Analyses multivariées Sujets ARN VIH indétectable-%CD4 RTE CD4 RTE (% among naive CD4) Estimate[ 95% CI]P Age years years years Reference [-6.4;1.6] [-5.5;3.4] 0.47 CD4 cell count Per 100 cells/µl0.93[0.21;1.65]0.01 Sex Male Female Reference 4.5[1.0;8.0] 0.01 Lifetime duration of CD4% <15% Per 100 months-5.7[-10.3;-1.1]0.02 Plasma IL-10 (100x per pg/ml)1.3[-0.2;2.9]0.09

25 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Chez les sujets ARN VIH plasmatique détectable… en bref Prudence, manque de puissance Lié aux lymphocytes T CD4 (%CD4 naifs, mais pas %CD4 RTE) Non lié quantité dARN VIH plasmatique Non lié à lâge

26 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Conclusions Les proportions de lymphocytes T CD4 naifs et lactivité thymique (%RTE) Sont positivement corrélées au nombre de lymphocytes T CD4 (adultes) Ne sont pas diminuées/sont augmentées par la réplication du VIH ( adultes) Comparaison sujets ARN VIH détectable/indétectable Histoire virologique chez les sujets ARN VIH indétectable Interprétation : la destruction des lymphocytes T CD4 par la réplication du VIH est compensée par une production accrue de lymphocytes T CD4 naifs dans le thymus Décrit chez lenfant infecté (corrélation positive TREC-ADN VIH) Décrit chez certains adultes (<40 ans) et avant immunosuppression sévère

27 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Discussion Maintien activité thymique élevée et de proportions de lymphocytes T CD4 naifs préservées avec ou sans suppression de la réplication virale Résultat remarquable compte tenu des caractéristiques des sujets IMMIP médiane 17 ans après linfection, nadir %CD4 = 8% (5-11) Puberté : début involution du thymus Equilibre virologique/immunologique « pédiatrique », déjà observé via labsence dassociation ADN VIH-nombreCD4 (Avettand-Fenoel, JID, 2012) Un bémol : Chez les sujets avec suppression de la réplication virale, le % de RTE est négativement corrélée à la durée dimmunosuppression sévère Une inconnue : combien de temps cette activité thymique élevée va-t-elle durer? Work in progress : impact des autres mécanismes immunologiques (activation, homéostasie…)

28 F. Buseyne 05/04/2013 Le Kremlin-Bicêtre Remerciements INSERM U1018 Y. Benmebarek N. Bouallag-Bonnet J. Lechenadec J. Warszawski ANRS M. Trumeau L. Marchand Laboratoire de virologie-EA3620 U. René Descartes V. Avettand-Fenoel C. Rouzioux Institut Pasteur de Paris UPIPV puis EPVO F. Buseyne C. Clairet P. Louche T. Montange Y. Rivière URIR C. Didier D. Scott-Algara Sites hospitaliers ANRS-CO-10 S. Blanche, F. Veber, M.C. Mourey A. Chacé, M. Bonnard C. Dollfus, G. Vaudre G. Firtion, N. Boudjoudi M. Levine, A. Faye, C. Poder, S. Leveillé A. May J.P.Viard, A. Maignan C. Floch-Tudal S. Lemerle V. Jeantils, S. Tassi Acknowledgments The present work was supported by the « Agence Nationale de la Recherche sur le SIDA et les Hépatites » and the « Fondation AREVA ». We thank all patients who agreed to participate in this study. Institution and investigators of the ANRS-EP38-IMMIP study were : Pédiatrie-néonatologie Hôpital Louis Mourier, Colombes (Floch-Tudal Corinne) ; Gynécologie-Obstétrique, Groupe Hospitalier Cochin Tarnier-Port-Royal (Firtion Ghislaine) ; Pédiatrie-Centre Hospitalier Intercommunal, Créteil (Lemerle Sophie) ; Pédiatrie-Centre Hospitalier Intercommunal, Villeneuve Saint-Georges (Chace Anne) ; Immuno-Hématologie Pédiatrique, Groupe Hospitalier Necker (Blanche Stéphane, Veber Florence) ; Pédiatrie-Centre Hospitalier Sud-Francilien, Evry (May Adrien) ; Maladies Infectieuses Hôpital Jean Verdier, Bondy (Jeantils Vincent) ; Onco-Hématologie Pédiatrique Hôpital Trousseau (Dollfus Catherine) ; Pédiatrie-Hôpital Robert Debré (Levine Martine, Faye Albert) ; Immunologie clinique adulte-Groupe Hospitalier Necker (Viard Jean- Paul). We are grateful to Sandrine Leveillé ( Hôpital Robert Debré), Geneviève Vaudre (Hôpital Trousseau), Sylvie (Hôpital Jean Verdier), Nora Boudjoudi (Hôpital Port Royal) and Marie-Christine Mourey (Hôpital Necker). K.M. Kean, a native English speaker, has verified the English language of the text. Support financier ANRS Fondation AREVA


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