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Rôle de la grossesse dans la réponse au traitement antirétroviral 1 Antoine Rachas Mémoire de Master Recherche Santé Publique Directrices : Laurence Meyer.

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1 Rôle de la grossesse dans la réponse au traitement antirétroviral 1 Antoine Rachas Mémoire de Master Recherche Santé Publique Directrices : Laurence Meyer et Josiane Warszawski

2 Recommandations du groupe dexperts (Yéni 2010) Hors grossesse : CV à atteindre après initiation ARV <400 cp/ml à 3 mois <50 cp/ml à 6 mois Pendant la grossesse : Indétectabilité visée à laccouchement Mais lorsque les ARV sont initiés pendant la grossesse : Durée médiane de traitement à lissue = 3 mois 1/4 à 1/3 ont une CV >50 cp/ml à lissue (Briand 2011, Patel 2007) Problématique 2 La grossesse a-t-elle un impact sur la réponse immuno-virologique précoce au traitement ARV ?

3 Etat des connaissances Grossesse modifications physiologiques, métaboliques, immunologiques Diminution des concentrations dIP pendant la grossesse (Acosta 2004, Stek 2006) Pas de différence déchec virologique pendant et hors grossesse rapportée (Keiser 2008) mais létude incluait des femmes traitées avant la grossesse Aucune étude sur la cinétique de la réponse virologique pendant la grossesse Objectif Comparer la réponse immuno-virologique au traitement à M1, M3 et M6 chez des femmes initiant un cART pendant ou en dehors de la grossesse

4 Populations sources 3 cohorte ANRS : – EPF (inclusion pendant la grossesse) – COPANA (inclusion au diagnostic VIH) – PRIMO (inclusion en primo-infection) Critères retenus : – Diagnostic VIH , 45 ans – Patientes naïves dantirétroviraux – Initiant un cART Non inclusion : – Traitement tardif pendant la grossesse (32 SA) – Début du traitement <6 mois de la primo-infection 4

5 Caractéristiques à linitiation du cART (1) Les femmes enceintes étaient : – Plus souvent : jeunes (médiane dâge : 29,3 versus 32,7 ans) originaires dAfrique subsaharienne (78% vs. 67%) en couple (50% vs. 36%) co-infectées par hépatite B (10% vs. 1%) diagnostiquée récemment pour le VIH (délai médian : 2,8 vs. 9,3 mois) – Moins souvent : au stade C / SIDA 5

6 6 *p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes Non enceintes Enceintes ToutescART <15 SA N=113 N=779 N=78 CV (log cop./ml) Médiane4,4 3,9 * 4,3 * > 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% * CD4 (/mm3) Médiane * 216 < 200 /mm336,6%16,2% * 43,8% Caractéristiques à linitiation du cART (2) Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno- virologique à linitiation du cART.

7 7 *p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes Non enceintes Enceintes ToutescART <15 SA N=113 N=779 N=78 CV (log cop./ml) Médiane4,4 3,9 * 4,3 * > 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% * CD4 (/mm3) Médiane * 216 < 200 /mm336,6%16,2% * 43,8% Caractéristiques à linitiation du cART (2) Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno- virologique à linitiation du cART.

8 Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariéeAnalyse multivariée N%RRRRa (1)RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.3 [ ]1.3 [ ] M3 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.0 [ ] M6 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes (cART <15 SA) nc

9 Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariéeAnalyse multivariée N%RRRRa (1)RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.3 [ ]1.3 [ ] M3 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.0 [ ] M6 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes (cART <15 SA) nc

10 Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariéeAnalyse multivariée N%RRRRa (1)RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.3 [ ]1.3 [ ] M3 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.0 [ ] M6 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes (cART <15 SA) nc

11 Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariéeAnalyse multivariée N%RRRRa (1)RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.3 [ ]1.3 [ ] M3 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.0 [ ] M6 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes (cART <15 SA) nc

12 Analyse univariéeAnalyse multivariée N%RRRRa (1)RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.0 [ ]0.9 [ ] M3 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes [ ]0.7 [ ]0.6 [ ] M6 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes (cART <15 SA) [ ]0.7 [ ]0.6 [ ] Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml

13 Analyse univariéeAnalyse multivariée N%RRRRa (1)RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.0 [ ]0.9 [ ] M3 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes [ ]0.7 [ ]0.6 [ ] M6 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes (cART <15 SA) [ ]0.7 [ ]0.6 [ ] Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml

14 Analyse univariéeAnalyse multivariée N%RRRRa (1)RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes Enceintes [ ]1.0 [ ]0.9 [ ] M3 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes [ ]0.7 [ ]0.6 [ ] M6 (+/- 45 jours) Non enceintes Enceintes (cART <15 SA) [ ]0.7 [ ]0.6 [ ] Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml

15 15 Délai (jours) depuis le début du traitement Nombre de CD4 (/mm 3 ) 0 Enceintes Non enceintes Résultats (3) : Réponse immunologique (courbes lowess)

16 1 - Réponse virologique à 400 cp/ml – meilleure à M1 chez femmes enceintes – similaire à M3 et M6 : 90% à M3 et 95% à M6 Après ajustement sur la CV initiale et autres facteurs initiaux : aucune association entre grossesse et réponse virologique 2 - Réponse virologique à 50 cp/ml – 61,5% (enceintes) vs 67,9% à M3 – 82,1% (enceintes) vs 87,0% à M6 Après ajustement sur la CV initiale : moins bonne réponse chez femmes enceintes 3 - Réponse immunologique – similaire chez femmes enceintes ou non 16 Synthèse

17 Forces : – 3 cohortes multicentriques avec une couverture nationale – Coordination par la même équipe de recherche, sujets recrutés dans les mêmes centres, dosages CV dans les mêmes laboratoires – Prise en compte de nombreux facteurs de confusion : CV et CD4 à la mise sous traitement Facteurs sociodémographiques Infection par le virus de lhépatite B 17 DISCUSSION Limites : – Nombre de sujets limité, notamment les femmes non enceintes du aux critères dinclusion, pour permettre une comparabilité optimale – Analyse de survie aurait pu être plus appropriée, mais délai entre 2 CV successives + court pendant la grossesse (en médiane : 1,0 vs. 1,9 mois) inhérent aux recommandations et design observationnel

18 CONCLUSION 18 Efficacité similaire et excellente au seuil 400 cp/ml après initiation cART pendant ou hors grossesse Le principal facteur limitant pour atteindre une CV indétectable avant laccouchement est probablement le temps imparti après linitiation de cART pendant la grossesse. Initiation recommandée plus tôt depuis 2010 (rapport Yéni) On ne peut tout à fait exclure que certains facteurs liés à la grossesse pourraient expliquer la plus faible proportion de CV <50 copies/ml à 3 et 6 mois de traitement chez les femmes enceintes.

19 Remerciements 19 Toute léquipe 4 de lINSERM U1018, notamment : Laurence Meyer Josiane Warszawski Jérôme Le Chenadec Camille Legeai Rémonie Seng Naima Bouallag Nelly Briand Jean-Paul Teglas Paulette Huynh Leila Ouzrout Elisa Ramos Camille Aupiais Ce travail a été réalisé grâce à une bourse de master attribuée par la Fondation pour la Recherche Médicale

20 20

21 Diapos supplémentaires 21

22 Distribution des durées de traitement à M1 22

23 Distribution des durées de traitement à M3 23

24 Distribution des durées de traitement à M6 24

25 EPF CO-01/CO-11 : grossesses ( ) N=3 260 femmes Diagnostic VIH depuis 2003 N= er traitement ARV pendant la grossesse N=922 N=894 femmes enceintes Sélection 1 ère grossesse à partir de 2004 Infections à VIH-2 : 28 - Date début ARV manquante : Début ARV hors gross. ou lors dune gross. antérieure à 2004 : 484 Diagnostic VIH avant 2003 :

26 COPANA : 800 sujets ( ) dont 236 femmes ARV initiés au cours du suivi N=167 N=7 femmes enceintes DDR ou date accouchement manquante : 9 Non traitées aux dernières nouvelles : 69 Pendant une grossesse N=14 Hors grossesse N=103 N=103 femmes non enceintes 26 Age > 45 ans : 41 Doublons EPF : 7

27 PRIMO : 1291 sujets ( ) dont 189 femmes Diagnostic VIH depuis 2003 N=80 N=2 femmes enceintes DDR ou date accouchement manquante : 2 Diagnostic VIH <2003 : 109 Pendant une grossesse N=4 Hors grossesse N=13 N=13 femmes non enceintes 27 Age > 45 ans : 8 Traitement >6 mois de la primo-infection N=27 Doublons EPF : 2

28 N=116 femmes non enceintes Au total Début ARV tardif ( 32 SA) : 69 N=778 femmes enceintes 28 Traitement autre que cART : 56 N=903 femmes enceintes N=113 femmes non enceintes Traitement autre que cART : 3

29 À 50 cp/ml, efficacité moindre à M3 et M6 dans les modèles multivariés – Sous-analyse chez les femmes initiant un cART comprenant IP boosté résultats similaires – Analyses en ITT : différences dobservance, de fréquence de modifications de traitements ? pas de différence de fréquence dinterruptions >15 jours (3%) délai avant premier changement de traitement >chez les femmes enceintes – Beaucoup de femmes enceintes ont déjà accouché : troncation à droite ? Ajustement sur la durée de traitement Résultats similaires en forçant une troncation à droite chez tous les sujets – Analyse sur la période différence NS et RR proches de 1 Donc possible « effet-période » 29 DISCUSSION


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