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« Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum » PRIMEVA – ANRS 135 Etat davancement.

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1 « Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum » PRIMEVA – ANRS 135 Etat davancement de lessai et Résultats INSERM -CESP U EPF Service dépidémiologie Hôpital de Bicêtre

2 2 Principaux critères dinclusion Femme enceinte infectée par le VIH-1, âge 18 ans Pas dantécédent dIP (sauf grossesse antérieure) Pas dindication clinique à un traitement ARV CD4 nadir 350 /mm 3 CV 200 copies/ml et < copies/ml à la pré-inclusion (20-24SA) Consentement éclairé signé Patientes ne présentant pas: Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP) Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutive Diabète non équilibré Mutations de résistance sur la protéase du VIH-1 (si traitée par IP) Contre indication norvir, lopinavir, zidovudine, lamivudine PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

3 3 Méthodologie: Essai multicentrique de phase II/III ouvert, randomisé ENFANT MERE Pré-Inclusion 20 SA – 24 SA Éligibilité de la patiente 26 SA Monothérapie Kaletra (2/3) Combivir + Kaletra (1/3) Visites S2, S4, S8, S12 Randomisation 25 SA INCLUSION ACCOUCHEMENT Perf AZT S4 ppS12 pp Fin de suivi dans lessai PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM M24 NAISSANCE J7M1M3M6M12 AZT pendant 4 à 6 semaines

4 4 Objectifs Objectif principal : Évaluer lefficacité virologique de la monothérapie de kaletra Critère principal : Proportion de femmes présentant une CV<200 cp/ml à 8 semaines de traitement (34 +/-1SA) dans le groupe monothérapie Objectif secondaire : Évaluer la tolérance clinique et biologique chez la mère chez le fœtus et lenfant : génotoxicité et toxicité mitochondriale PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

5 Principales difficultés de recrutement: - participation à un essai (AME, âge, Déni) - critères dinclusion ou dexclusion (CD4, CV, prise en charge tardive) LPV/r N=69 LPV/r + AZT/3TC N=36 1 non inclusion car décès BB avant J0 1 inclusion à tort 26 SA (J0) 14 Juin 2007 – 29 Juin 2010 N=107 randomisations Accouchement 34 SA (S8) Juin 2007 – Juin 2010 N=105 analysables Naissances vivantes N=69 Naissances vivantes N=36 5 visites S8 non faites: 1 PDV à S4 4 accouchements < S8

6 Principales difficultés de recrutement: - participation à un essai (AME, âge, Déni) - critères dinclusion ou dexclusion (CD4, CV, prise en charge tardive) LPV/r N=69 LPV/r + AZT/3TC N=36 1 non inclusion car décès BB avant J0 1 inclusion à tort 26 SA (J0) 14 Juin 2007 – 29 Juin 2010 N=107 randomisations ARV initial maintenu N= 59 (85.6%) 4 changements dARV < S8 ARV initial maintenu N=30 (83.3%) Accouchement 6 changements dARV* ( *2 pour échec viro à S8) 2 changements dARV* (*tous pour échec viro S8) 34 SA (S8) 4 changements dARV < S8 2 augmentations de dose Juin 2007 – Juin 2010 N=105 analysables

7 Principales difficultés de recrutement: - participation à un essai (AME, âge, Déni) - critères dinclusion ou dexclusion (CD4, CV, prise en charge tardive) LPV/r N=69 LPV/r + AZT/3TC N=36 1 non inclusion car décès BB avant J0 1 inclusion à tort 26 SA (J0) 14 Juin 2007 – 29 Juin 2010 N=107 randomisations ARV initial maintenu N= 59 4 changements dARV < S8 ARV initial maintenu N=30 Accouchement 6 changements dARV* ( *2 pour échec viro à S8) 69 enfants nés vivants Terme : 39 (range : 32-41) 36 enfants nés vivants Terme : 39 (range : 35-41) 2 changements dARV* (*tous pour échec viro S8) 34 SA (S8) 4 changements dARV < S8 Durée médiane : 42 j (IQR: 30-42) AZT = 35 AZT+3TC+LPV/r=1* * Enfant infecté Durée médiane post nat : 37 j (IQR: 30-42) AZT = 60 dont 1 avec NVP sd 3TC = 1 AZT+3TC = 6 dont 4 avec NVP sd AZT+3TC+LPV/r=2 dont 1 avec NVP sd 2 augmentations de dose Juin 2007 – Juin 2010 N=105 analysables

8 8 Bilan du suivi enfant au 11/05/ naissances : dernière naissance le 05/11/ enfants analysables Non respect du protocole: 5 PDV après M6 1 PDV après M3 (déménagement) Visite M18-24: 93 enfants ont atteint lâge du dernier suivi Dernier suivi: Novembre 2012 Statut virologique des enfants: 105 enfants présentent un statut virologique négatif (PCR ARN ou ADN négative à M3, et M6 ou M9, et/ou sérologie négative) 1 enfant infecté (bras contrôle) PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

9 9 Avancement du suivi de lenfant N=105 Nombre de patients PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

10 10 Ordre du jour 1.Bilan des inclusions et du suivi Rappel des objectifs et du protocole État davancement du suivi 2.Résultats Caractéristique à la pré-inclusion Résultat Virologique chez la mère Tolérance chez la mère Tolérance chez lenfant 3.Analyses en cours 4.Conclusion INSERM -CESP U EPF Service dépidémiologie Hôpital de Bicêtre PRIMEVA – ANRS 135

11 11 I.1- Comparaisons des caractéristiques initiales Antécédents obstétricaux et VIH en pré-inclusion PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

12 12 I.2 - Comparaisons des caractéristiques initiales Statut immuno-virologique en pré-inclusion PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

13 13 Ordre du jour 1.Bilan des inclusions et du suivi Rappel des objectifs et du protocole État davancement du suivi 2.Résultats Caractéristique à la pré-inclusion Résultat Virologique chez la mère Tolérance chez la mère Tolérance chez lenfant 3.Analyses en cours 4.Conclusion INSERM -CESP U EPF Service dépidémiologie Hôpital de Bicêtre PRIMEVA – ANRS 135

14 Juin 2007 – Juin 2010 N=106 ARV initial maintenu 59 LPV/r N=69 LPV/r + AZT/3TC N=36 1 inclusion à tort ARV initial maintenu SA (J0) 29 enfants traités par 1 NRTI +/- NVP sd Terme : 39 SA (IQR : 38-39) Durée médiane : 38 j (IQR: 31-42) AZT = Enfants traités par 1 NRTI +/- NVP sd Terme : 39 SA (IQR : 38-40) Durée médiane : 35 j (IQR: 30-42) AZT = 53 dont 1 avec NVP sd 3TC = 1 ITT PP MERES PP ENFANTS Exclusion des enfants infectés et/ou traités par > 1 NRTI PRIMEVA – ANRS 135

15 15 II.1 – Résultat virologique mère ANALYSE DU CRITERE VIROLOGIQUE PRINCIPAL Critère principal: Succès si CV < 200 cp/mL à S8 dans le groupe « monothérapie de Kaletra®» H0 : inefficacité virologique si P (succès) < 75% Rejet de lhypothèse nulle si < 11 échecs parmi 70 sujets inclus Conclusion : La proportion de succès est significativement > 75% au risque = 0,041. La stratégie dinitiation de monothérapie de Kalétra à 26 SA +/- 1SA est efficace sur le plan virologique (selon ce critère). PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

16 16 II.2 – Résultat virologique mère CROI 2011 (Late breaker) Analyse comparative à S8 et à laccouchement (ITT) * CV non mesurée = échec ** ITT= Intention de traiter : CV mesurée dans le groupe de randomisation PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

17 17 II.3 – Résultat virologique mère Analyse comparative à S8 et à laccouchement (PP) * CV non mesurée = échec ** PP= Per protocole : tt maintenu jusquà S8/accouchement PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

18 III.1 – Résultat pharmacologique mère Dosage pharmacologique de LPV réalisé sur site Suppression des données si : Pas de délai entre la prise et le prélèvement Concentration maternelle ou au sang cordon manquante Données complémentaires : comparaison entre monothérapie et groupe contrôle du délai prise – prélèvement Du ratio cordon / mère PRIMEVA – ANRS 135

19 19 III.2– Résultat pharmacologique mère Dosage pharmacologique de LPV réalisé sur site PRIMEVA – ANRS 135 Cible thérapeutique pour patiente naïve : conc > 1,000 ng/mL

20 20 III.3 – Résultat pharmacologique mère Passage transplacentaire du LPV réalisé sur site Passage dans le liquide amniotique du LPV PRIMEVA – ANRS 135

21 Concentration efficaces chez la mère, et sous la cible pour TOUS les nouveaux-nés Différence significative des concentrations maternelles entre monothérapie et groupe contrôle en PP à laccouchement Non attribuable à des délais prise ou à des prélèvement différents Pas de différence de passage transplacentaire entre les 2 groupes concentrations néonatales différentes en rapport avec les concentrations maternelles Pas de différence significative des concentrations dans le liquide amniotique, ni de passage du fœtus vers le liquide amniotique PRIMEVA – ANRS 135 III.4 – Résultat pharmacologique mère Interprétation ( A valider ou modifier par deborah)

22 22 IV.1 – Résultat tolérance mère Cause de modification des traitements de lessai entre J0 et laccouchement Bras « Monothérapie de Kalétra » Bras « Contrôle Kalétra+Combivir » N=69N=36 Modification des traitements de lessai17.4%n=1216,7%n=6 1. Echec virologique à S8 2,9 %25,6 %2 2. Intolérance aux traitements de lessai 1,4 %111,1 %4 Vomissements 1 1 Cytolyse hépatique 0 2 Toxidermie Autres causes 13 %90,0%0 Dosage lopinavir jugé faible par clinicien 2 (cht dose) Problème dobservance 2 Amniocentèse 1 Rupture prématurée des membranes (accouchement à 33SA+5j par Voie Basse) 1 CV > seuil à S12 1 Faux travail 1 Contraction utérine, MAP 1 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

23 23 IV.2 – Résultat tolérance mère Changement de traitement / hospitalisation / EIG 25 EIGs17 EIGs 2 ayant entrainé une modification des ARV 3 ayant entrainé une modification des ARV PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

24 IV.3 – Résultat tolérance mère Paramètres hématologique de la mère PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

25 25 V– ISSUE PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

26 26 Ordre du jour 1.Bilan des inclusions et du suivi Rappel des objectifs et du protocole État davancement du suivi 2.Résultats Caractéristique à la pré-inclusion Résultat Virologique chez la mère Tolérance chez la mère Tolérance chez lenfant 3.Analyses en cours 4.Conclusion INSERM -CESP U EPF Service dépidémiologie Hôpital de Bicêtre PRIMEVA – ANRS 135

27 VII.1– Résultats tolérance enfant Paramètres anthropométriques à la naissance PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

28 VII.2– Résultats tolérance enfant Syndrome clinique à la naissance PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

29 29 VII.3– Résultat tolérance enfant Changement de traitement / hospitalisation / EIG 24 EIGs 10 EIGs 1 ayant entrainé arrêt de lAZT PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

30 30 VII.4– Résultat tolérance enfant EIGs déclarés chez lenfant N=105 Survenus entre la naissance et J15 () EIG ayant entrainé un arrêt de lAZT PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM (+ 1 transmission mère-enfant dans le bras « Contrôle »)

31 Taux dhémoglobine 31 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM p=0.09 p=0.03 ITT Per Protocole À la naissance : Monothérapie > Multithérapie 16.4 vs 15.2 ; p=0, VS 15.1.; p= 0.04 en pp

32 VGM 32 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM ITT Per Protocole p<0.01 À la naissance et à 1 mois : Monothérapie < Multithérapie 98 vs 113 p< vs 104 p<0.001

33 Nombre de leucocytes 33 ITT Per Protocole PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM p=0.03 p=0.003 À 3 mois : Monothérapie > Multithérapie vs ; p=0,03

34 Nombre de lymphocytes 34 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM ITT Per Protocole p=0.03 p=0.02 À 3 mois : Monothérapie > Multithérapie vs ; p=0,03

35 Nombre de neutrophiles 35 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM ITT Per Protocole

36 Plaquettes 36 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM ITT Per Protocole

37 37 Conclusion : critère virologique maternel principal Rejet de lhypothèse dinefficacité virologique à S8 de la stratégie (monothérapie de Kalétra à 26 SA +/- 1SA), au risque a = : la proportion de succès de stratégie (CV 75% Pas de différence significative entre les deux groupes pour le critère principal : En ITT : 88,4% (78,4 – 97,6) versus 94.4% (81.3 –99.3) en multi ; p=0,48 En PP : 92.3% (83,0 – 97,7) versus 93,8% (79,2 –99,2) en multi ; p=1,0 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

38 38 Conclusion : autres critères virologiques maternels CV < 200 cp à laccouchement En ITT : 91.3% ( ) versus 97.2% ( ) en multi ; p=0,44 En PP : 98.3% (90.9 – 99.9) versus 100.0% (88.4 –100) en multi ; p=1,0 CV < 50 cp à laccouchement En ITT : 78.3% (66.7 – 87.3) versus 97.2% (85.5 –99.9) en multi ; p=0,01 En PP : 88.1% (77.1 – 95.1) versus 100% (88.4 –100) en multi ; p=0.09 PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

39 39 Conclusion : Tolérance pour les mères et lissue Pour les mères Plus de changement dARV pour intolérance dans le groupe contrôle (11.1 vs 1.4) Même proportion dhospitalisations et dEIG Paramètres hématologiques à laccouchement : Nombre de leucocytes et neutrophiles : mono > contrôle VGM : mono < contrôle accouch Pas de différence pour le nombre de lymphocytes et pour lhémoglobine Pour lissue Pas de différence de terme, de prématurité et de mode daccouchement Toutes les naissances vivantes PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

40 40 Conclusion : Tolérance pour les enfants Modification du traitement post-natal plus fréquente dans le groupe monothérapie Transmission : 1 cas dans le groupe contrôle Pas de différence de fréquence dévénement clinique paramètres anthropométrique à la naissance (poids, taille, PC) souffrance fœtale à la naissance, proportion dhospitalisation, EIG Paramètres hématologiques A naissance : Hb mono > contrôle A naissance et 1 mois : VGM mono < contrôle A 3 mois : Nb leucocytes et lymphocytes mono > contrôle Paramètres biochimiques : pas de différences significatives PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

41 41 Ordre du jour 1.Bilan des inclusions et du suivi Rappel des objectifs et du protocole État davancement du suivi 2.Résultats Caractéristique à la pré-inclusion Résultat Virologique chez la mère Tolérance chez la mère Tolérance chez lenfant 3.Analyses en cours 4. Conclusion INSERM -CESP U EPF Service dépidémiologie Hôpital de Bicêtre PRIMEVA – ANRS 135

42 42 Analyses virologiques 1.CV génital à J0 et S8 du traitement: Prélèvements disponibles à J0 et S8 pour 85 patientes Centralisés à Necker Analyse en cours 2.Détection et quantification du VIH-1 dans le liquide gastrique Prélèvements disponibles pour 74 enfants Conservés à lEFS de Lyon En cours de rapatriement à Necker PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

43 43 Dosage pharmacologique - centralisé à SVP 1.Génotypage des transporteurs placentaires: Sang total EDTA (S2 ou S8) Disponible pour 95/105p (90%) 2.Mesure de la forme libre de lopinavir: Plasma Héparine (S8/H0) Disponible pour 67/105p Analyse en cours 3.Sous étude PK: Objectif dinclusion 20 patientes : 10/bras 5 patientes ont effectuées les prélèvements (4 bras mono) Analyse en cours PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

44 Effets cardiovasculaire des ARV chez les enfants non infectés nés de femmes séropositives Chez les filles Diminution de la masse ventriculaire gauche, des dimensions ventriculaires gauches et de lépaisseur de la paroi septale (z score) Augmentation de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et de la contractilité jusquà 2 ans. Lipshultz Pediatric Cardiology 2011

45 FaitNon faitManquant Echographie cardiaque des enfants Bilan des échographies cardiaques effectuées à M1 et M12 76 enfants participent à la sous-étude enfant (consentements signés) Evaluation de la fonction myocardique Pr Damien Bonnet (Necker) Echographie à M1 et M12 chez 37 enfants Analyse en cours PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

46 Epaisseur (mm) Fraction (%) Volume (ml) p=0.009p=0.02 p=0.03 Diamètre (mm) FILLES à M1

47 Epaisseur (mm) Fraction (%) Volume (ml)Diamètre (mm) GARCONS à M1

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50 Echographie cardiaque des enfants Récupération des données M12 en cours PRIMEVA – ANRS 135

51 51 1.Evaluation des anomalies quantitative et qualitative de lADN mitochondriale Equipe du Dr Anne Lombes et Dr Claude Jardel (Pitié salpêtrière) Aliquots disponibles pour 56 patientes Analyse en cours 2.Evaluation de la morphologie mitochondriale sur un fragment de cordon ombilical Equipe du Dr Catherine Lacroix (Hôpital Bicêtre) Fragments disponibles pour 73 patientes (mais consentements manquants) Analyse en cours 3.Analyse globale du génome, sur des trios (lenfant et ses 2 parents) Equipe du Pr. Judith MELKI (Hôpital de Bicêtre) 12 Pères inclus (7 mono/ 5 contrôle) Acheminements des aliquots vers EFS en cours : 7 « pères » centralisés à lEFS Transfert vers Bicêtre prochainement Projet de recherche – (Appel doffre sept 2010) « Impact dune exposition in utero aux analogues nucléosidiques AZT et 3TC sur lADN nucléaire et mitochondrial » PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

52 Remerciements Les Equipes des centres participants Béclère Montpellier BordeauxMontreuil Cochin/ Port RoyalNantes Corbeil-EvryNecker Créteil Saint-DenisNice Jean Verdier Pitié-Salpêtrière Kremlin-Bicêtre Saint Antoine Lariboisière Saint-Denis Louis MourierStrasbourg LilleTenon/Trousseau Lyon Toulouse Marseille Equipe Primeva Investigateur Coordonnateur: Dr Roland Tubiana Responsable Scientifique: Dr Josiane Warszawski Chef de Projet: Dr Sandrine Delmas Statisticien: Jérôme Le chenadec Monitoring: Dr Nacima Chernai Dr Jacques Ngondi Ekomé Saisie: Paulette Huynh Data management: Corinne Laurent/ Jean-Paul Teglas AG du Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM PRIMEVA – ANRS 135 Ainsi que les mamans, papas et enfants ayant participé …

53 VI– TRANSMISSION MERE-ENFANT 1 cas de transmission dans le bras « Combivir+Kaletra » Grossesse Bilan dinclusion PRIMEVA à 20 SA : CD4 = 520 ; CV = 7730 copies (3,89 log) ; géno = résistance au Tipranavir + Ritonavir ARV débuté à 26 SA + 3 jours Charge virale négativée à partir de 31 SA (94 copies/ml à 29SA) Diabète gestationnel Insuline au 3 ème trimestre Vaginose à Gardnerella Secnol + Flagyl A S8 CV<50copies/ml (210) Accouchement à 39 SA + 4 jours : Durée importante de la première phase du travail (à membranes intactes) =13h Rupture des membranes denviron 8h Suites de couches normales avec CV < 50 copies /ml à J1 (110) Enfant : Fille pesant 3760g, taille 54cm, PC 36cm, Apgar 10/10 J4 PCR ADN positive en dessous du seuil (signal+) de 1.6log non quantifiée; PCR ARN négative J33 PCR ADN positive 70 (1.8 log); PCR ARN positive copies (4log) J128: PCR ADN (sous le seuil) et PCR ARN négative PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

54 VII.5– Résultats tolérance enfant Paramètres hémato de lenfant (1) PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM

55 VII.5– Résultats tolérance enfant Paramètres hémato de lenfant (2) PRIMEVA – ANRS 135 Cs du 11/05/2012- Enquête Périnatale Française - CESP U1018 INSERM


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