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Ménopause DIU de Formation Continue en Gynécologie Obstétrique pour le Médecin Généraliste 26/01/2007 Nathalie Chabbert-Buffet, Endocrinologie- Médecine.

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1 Ménopause DIU de Formation Continue en Gynécologie Obstétrique pour le Médecin Généraliste 26/01/2007 Nathalie Chabbert-Buffet, Endocrinologie- Médecine de la Reproduction Service de Gynécologie Obstétrique Centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein et de lovaire Hôpital Tenon Paris

2 Stades de la vie gynécologique

3 « Cinétique » de la périménopause

4 Age de survenue de la ménopause

5 Espérance de vie

6 Définition Arrêt des sécrétions ovariennes par épuisement du capital folliculaire Nombre limité de follicules: –7 M chez lembryon –2 M à la naissance – à la puberté – vers 40 ans

7 Apoptose ovarienne Hsueh et al

8 Caractère génétique de lépuisement folliculaire Age constant au fil du tempsAge constant au fil du temps Constant au fil des générationsConstant au fil des générations Jumelles :Jumelles : 63% génétique/ 37%environnemental Snieder et al JCEM 1998 Snieder et al JCEM 1998 oTabac oGènes bax bcl2 GDF9, FOXL BMP… FSHR

9 Diagnostic de ménopause Diagnostique clinique chez la femme de 51 ans en moyenne non hystérectomisée : aménorrhée >3 mois (confirmation 12 mois) Ou E2 40 IUI/L, chez une femme plus jeune en aménorrhée ou en cas dhystérectomie

10 Diagnostic de ménopause : intérêt du « test aux progestatifs » Principe : chez une femme en aménorrhée la prescription séquentielle de progestatif permet de définir sil persiste (présence dun saignement ) ou non (absence de saignement) une sécrétion estrogénique Chez la femme en préménopause : prescription de progestatifs à visée thérapeutique (menorragies cycles irréguliers etc). La persistance dune aménorrhée sous traitement progestatifs trois mois de suite définit alors la ménopause avérée.

11 Retentissement clinique

12 Chronologie… Court terme : Confort de vie Long terme : Santé publique

13 Symptômes observés chez 875 femmes ménopausées : Etude PEPI

14 Affections les plus fréquentes après la ménopause / /an

15 Mortalité liée aux pathologies en post ménopause

16 HTA, BMI, autres FDR vasculaire

17 60 Risque CDV Age Risque cardiovasculaire en fonction du sexe et de lâge

18 Evolution de lathérome avec lâge y y y>65 y 70% WHI population Fibrose Necrose Plaque T Clarkson, NAMS 2002

19 Evolution de la masse osseuse

20 Incidence des cancers gynécologiques en fonction de lâge

21 THS historique 1920 Estradiol urinaire humain 1928 progynon placentaire humain 1943 prémarin 1966 feminin forever (Wilson) 1975 cancer endomètre 1980s estroprogestatifs 2000 Prémarin 1 milliard de dollars aux USA 1998 : HERS (jama): cardiovasculaire 2002: WHI (jama) : cardiovasculaire et 2003 : WHI cancer du sein sous estrogènes + progestatifs 2003: MWS WHIs « sous produits »

22 THS et cancer du sein Méta analyse avec cancers / sans cancers. Risque faible Augmentation linéaire (2,3%/an) Disparait 4 ans après larrêt Femmes minces Lancet 1997, 350:1047

23 HERS Prévention secondaire sur 4 ans MPA + CEE Augmentation significative du risque de récidive coronarienne dans la 1ere année JAMA 1998;280:605

24 HERS

25 HERS II Suivi prolongé de HERS ( ans) prévention secondaire HERS 2763 femmes (67 ans moy) en aveugle HERS II 2321 femmes aveugle levé. HERS RR IDM 0.99 surincidence la première année et phlébites HERS II RR 1.0 Jama 2002

26 HERS II Thrombose veineuse + 108% global (+ 166% HERS et + 40% HERS II) chirurgie biliaire + 48% fractures risque relatif 1.04

27 WHI Etude interventionnelle prospectif >2005 hygiène de vie femmes ans

28 WHI Sous groupe THS wash out de trois mois femmes randomisées 8506 E2 (Prémarin 0.625)+ P (MPA 2.5 mg) 8102 Placebo pas d ATCD cardiovasculaires (mais pas de screening particulier, 35% des femmes HTA et 20% sous aspirine)

29 WHI arrêt prématuré à 5.2 ans de suivi pour surincidence d accidents (2002) IDM +29% AVC +41% DVT +107% EP + 113% cancer sein +26% Jama 2002

30 Table 1: Relationship between hazard ratios, relative risks and absolute risks in the WHI study(2002).

31 MWS Angleterre étude d observation femmes 9364 cancers du sein sur 2.6 ans et 637 décès sur 4.1 ans RR : 1.66 E seul : 1.3, E+P : 2 voie administration posologie type d estradiol, de progestatif, de schéma : pas de différence Lancet 2003

32 The Million Women Study, Lancet 362: , MWS

33 WHI HRT ERT HERSObservation Breast K Colon K Hip Fr Stroke Pulm Embolism CHD WHI bras estrogènes seuls Jama 2003

34 Etude E3N Fournier Int J cancer 2005

35 Progestatifs et sein : ce que disaient les études dobservation étudecancers RR E2 E2+P RR/an E2 E2+P Schairer Ross Colditz Magnussen Newcomb (10).93(>10) 1.1 (>10) 2.7 (>10) 0.81 (>5) 1.4(3.6) 1.79(>10) 1.58(>10) 2.95(>10) 1.06(>5) 1% 1.2% 3.3% 3% nd 8% 7.6% 9.0% 7% nd

36 Réévaluation par tranche dâge du risque cardiovasculaire sous THS Etude WHI 201 accidents coronariens groupe E vs 217 groupe placebo (RR 0.95; 95% CI ). Age 50 – 59 ans à linclusion :RR % CI ) Age : Revascularisation coronarienne RR 0.55; 95% CI ) Hsia Arch Int Med 2006

37 Cancer du sein WHI Groupe E seul Stefanic JAMA 2006

38 Cancer du sein WHI Stefanic JAMA 2006 Groupe E seul

39 Prise en charge de la femme ménopausée

40 Estrogènes : Estradiol micronisé CEE Voies : orale TD PC Progestatifs Dérivés pregnanes norpregnanes norstéroides Voies : orale TD IU SERMs (raloxifène) SAS (tibolone) Biphosphonates FDR Hygiène de vie Ca, Vit D Androgènes?TestoDHEA Phytoestrogènes

41 Hygiène de vie : diététique Calories, alcool Hydrates de carbone Lipides Calcium

42 Hygiène de vie : diététique-calcium

43 Hygiène de vie: diététique,

44 Hygiène de vie : activité 30 min Trois fois par semaine « En charge » Réduction pondérale, risque vasculaire, risque osseux

45 BMD exercice E2 Exercice-calcium exercice mois

46 Hygiène de vie : tabac Stratégie adaptée (questionnaire, CO…) Aide au sevrage Hygiène de vie : equilibre pondéral et glucido-lipidique

47 Traitement de lostéoporose post ménopause si fracture: T score <-2.5 et ans : traitement par raloxifène ou biphosphonate si risque faibleou moyen, teriparatide si risque élevé T 80 ans traitement par biphosphonate ou tériparatide T entre –2.5 et –1 traitement si fracture vertébrale autres cas :discuter Afssaps 10/2004

48 Absence de fracture 50 –60 ans ; T<-2.5 discuter tmt : THS raloxifène biphosphonates ou teriparatide ans ; T entre –2.5 et –1 : traitement non recommandé ans mêmes indications mais THS non indiqué >80 ans intérêt du traitement vitaminocalcique en institution Traitement de lostéoporose post ménopause

49 Interrogatoire –Symptomatologie –FDR os, cardiovasculaire, sein Examen clinique –TA BMI –examen gynécologique (seins + frottis) Mammographie bilatérale (< 1an) +/- écho Bilan biologique : –glycémie à jeun –bilan lipidique : cholestérol,HDL LDL triglycérides (EAL) Comment programmer une prise en charge de ménopause un THS ?

50 Estrogènes Contre-indications absolues Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution Accidents thrombotiques artériels en évolution Cancer du sein et de lutérus Hémorragies génitales non diagnostiquées Atteintes hépatiques sévères

51 Comment choisir un THS ?

52 Voie cutanée : efficacité Symptomes du climatère : idem (de Lignéres Maturitas 1996) Ostéoprotection : idem 1à 2 mg po/50 µg patch/1.5 mg/j gel

53 Voie cutanée : risque Cancer du sein : idem (EPIC E3N)Cancer du sein : idem (EPIC E3N) Cancer de lendomètre : idemCancer de lendomètre : idem Correction par les progestatifs Correction par les progestatifs per os = percutané Ylikorkala Maturitas 2000

54 Voie cutanée : risque Coronarien : nd Thromboembolique : 2 études cas contrôle Groupes percutané deffectif plus faible Faible élévation du risque dans les deux groupes Daly et al Lancet 1996, Perez Gutthann et al BMJ 1997 Etude ESTHER voie orale : RR 4,5 Voie transD : RR 1.1 Canonico J Thromb Haemost 2006

55 Une femme sous THS doit être surveillée Premier bilan à 3 mois puis tous les 6 mois ou tous les ans Efficacité - Tolérance Comment surveiller une femme ménopausée ?

56 Comment surveiller un THS ?

57 Sous-dosage = signes dhypoestrogénie Augmenter le dosage ou la durée de lestrogène Surdosage = signes dhyperestrogénie Diminuer le dosage ou la durée destrogène ou choisir un progestatif plus anti-estrogénique Comment surveiller un THS ? Efficacité/Tolérance

58 Bénéfices osseux 7 à 10 ans Cancer du sein significatif à 7 ans Bénéfices seffacent dans les 3 ans suivant larrêt Combien de temps traiter ?

59 SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators Les principaux produits : –raloxifène (EVISTA ® ) (Lilly) (NR) –autres produits en développement

60 Symptômes du climatère MORE study JAMA 1999;281:2189

61 Osteoporose: BMD sous raloxifene Delmas NEJM 1997;337:1641

62 FRACTURES BCPT (Tam 20 mg/j)BCPT (Tam 20 mg/j) RR = 0,8 rachis RR = 0,8 rachis MORE(Ralox mg/jMORE(Ralox mg/j RR = 0,65 rachis RR = 0,65 rachis RR = 1,1 femur RR = 1,1 femur Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378 MORE study JAMA 1999;281:2189

63 Cancer du sein MORE study JAMA 1999;281:2189

64 K sein Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98 Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

65 K endomètre Powles Lancet 1999:352:98 Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

66 Cancer de l'endomètre pas de surincidence sous raloxifène? 4 cancers sous placebo 6 sous raloxifène (p = 0,67) MORE study JAMA 1999;281:2189

67 Marqueurs vasculaires MORE study JAMA 1999;281:2189

68 Thromboses

69 Tamoxifene, Raloxifene Thrombose veineuse * Meier et al. Br J Clin Pharmacol 1998;45: $ Agnusdei et al. Lilly Symposium 1998)

70 Thromboses Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98 Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

71 Stéroïde daction sélective selon les tissus Progestatif transformation : –2 métabolites = activité estrogénique –1 métabolite = effet progestatif et androgénique Correction des symptômes liés à la ménopause Expérience du traitement limitée chez les femmes au-delà de 65 ans Les stéroïdes daction sélective Tibolone

72 Amélioration des symptômes du climatère

73 Lignanes (lin son seigle)Lignanes (lin son seigle) Hydrolyse : entérolactone 5 entérodiol 4Hydrolyse : entérolactone 5 entérodiol 4 isoflavones (soja) : daidzéine 3, génistéine 2, glycitérineisoflavones (soja) : daidzéine 3, génistéine 2, glycitérine Structure proche des stéroides animauxStructure proche des stéroides animaux Hydrolyse digestiveHydrolyse digestive Phytoestrogènes

74 Phytoestrogènes Sein : effet mode de vieSein : effet mode de vie Cardiovasculaire :Cardiovasculaire : soja diminue LDL chol, action antioxydante antiaggrégation plaquettaire Ralentissement des plaques chez le singe Augmentation de la compliance artérielle Osteoporose phyto estrogènes « à la tonne », phytoestrogènes de synthèse (ipriflavone)Osteoporose phyto estrogènes « à la tonne », phytoestrogènes de synthèse (ipriflavone) Thombose?Thombose? Murkies JCEM 1998

75 Substitution androgénique Androgènes ovariensAndrogènes ovariens Androgènes surrénaliens (DHEA)Androgènes surrénaliens (DHEA)

76 Testostérone Améliore la vie sexuelle post ovariectomie à dose testo libre = deux fois normale/préménopause (Shifren NEJM 2000)Améliore la vie sexuelle post ovariectomie à dose testo libre = deux fois normale/préménopause (Shifren NEJM 2000) Fonctions cognitives : controverséFonctions cognitives : controversé Ostéoporose : pas de données en faveur dun effet supérieur si E2 + TOstéoporose : pas de données en faveur dun effet supérieur si E2 + T

77 DHEA DHEA 50 mg vs placeboDHEA 50 mg vs placebo Symptômes du climatère Fonctions cognitives Bien être Inchangés (Barnhardt JCEM 1999)

78 D défavorable F favorable O neutre Essai de synthèse en Janvier 2007 : ne sera plus valable dans qq mois (ou jours…)

79 MENOPAUSE EVALUATION INITIALE THS (E2 percutané ou TD +/- progestérone micronisée ou TD) si symptômes SUIVI : EVALUATIONS REGULIERES AGE Reprise THS ou SERM Ou autre si indication? basé sur littérature, actualisée Hygiène de vie Prise en charge spécifique des FDR associés Information:personnalisée actualisée


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