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Phases de Développement des Médicaments Pr Christian FUNCK-BRENTANO Service de Pharmacologie Centre dInvestigations Cliniques Faculté de Médecine Pierre.

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1 Phases de Développement des Médicaments Pr Christian FUNCK-BRENTANO Service de Pharmacologie Centre dInvestigations Cliniques Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Paris

2 (2) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Étapes résumées du développement des médicaments. DÉCOUVERTE PHARMACO PRÉ-CLINIQUE PHARMACO CLINIQUE MISE SUR LE MARCHÉ CONCEPTION CHIMIE IN VITRO MECANISMES TOXICOLOGIE ANIMAL LES PHASES DES ESSAIS (I, II et III) PRESCRIPTION DISTRIBUTION PHASE IV VIGILANCES A.M.M. Arrêt ? Retrait ?

3 (3) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie The « big picture » © Pharmacomedicale.org

4 (4) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie 20 à 300 Volontaires (en règle) sains 1000 à 5000 patients patients et plus 100 à 1000 patients Phase 1 Tolérance Pharmacocinétique ± Pharmacodynamie Phase 2 Efficacité du ou des principe(s) actif(s) tolérance et détermination de la dose « optimale » 1 à 4 M 6 à 20 M Phase 3 Preuve statistique de linnocuité et de lefficacité Thérapeutique 50 à 100 M Phase 4 VIE RÉELLE Documentation des effets secondaires ( notamment rares) association avec dautres médicaments, tolérance à long terme, effets additionnels ~ 1 à 2 ans~ 2 à 4 ans~ 3 à 6 ansIllimité Temps et coût du développement clinique AMM Les phases I, II et III se chevauchent le + souvent

5 (5) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Études pré-cliniques : Avant de débuter la Phase I Liaison au récepteur [binding] Activité enzymatique [ex : IMAO] Cytochromes Hépatiques [P.450] Cibles Fonctionnelles cellulaires [ex : AMPc] Tissu ou organe isolé [ex : vaisseau, F. Purkinje] Modèles de systèmes ou de malades ex : Modèle MPTP - Parkinson ex : Rats hypertendus Toxicité Animaux knock-out (KO) etc.

6 (6) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie PRÉ-REQUIS: Études de toxicité animale 1. Toxicité Aigüe 1 dose ; mort chez 50 % (DL50) 2 espèces ; 2 voies d administration 2. Toxicité Subaigüe 3 doses ; 2 espèces, 6 mois 3. Toxicité chronique 1 à 2 ans 4. Reproduction 5. Cancerogenèse 2 ans ; 2 espèces 6. Mutagenèse Bacteries (Test de Ames) Prédictivité ? Déterminent les possibilités dadministration en Phase I/II

7 (7) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE I : Objectifs. Tolérance clinique et biologique du médicament chez lhomme. Pharmacodynamie : propriétés pharmacologiques du médicament chez lhomme. Pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez lhomme. En règle – mais pas toujours – chez le sujet « sain »

8 (8) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE I : Aspects Méthodologiques Choix des doses initiales : Fondées sur la pré-clinique. 1/600 DL 50 ou 1/60 DE 50 ou 1/100 DMA Stratégie dincrément de doses : Dose sans effet avec effet indésirable. Typiquement blocs 2 Pbo + 6 vérum Doses uniques puis doses répétées Steady State Essais de Phase I également ciblés sur : Voies métaboliques délimination. Interactions médicamenteuses. Relation effet – dose (si effet mesurable) …

9 (9) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Étudier les effets et propriétés pharmacodynamiques – surtout – et pharmacocinétiques : Dans la population présumée être la cible thérapeutique future. Mais sans nécessairement chercher à démontrer un effet thérapeutique à ce stade (dailleurs impossible) Recherche des gammes de doses associées à des effets souhaités et non souhaités. Relations effet-doses Relations doses-concentrations PHASE II : Objectifs (1). désirables indésirables

10 (10) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Étudier la tolérance chez des patients : Clinique. Biologique. Étudier les effets de la pathologie sur : Cinétique. Tolérance. Plus généralement analyser les sources de variabilité de la réponse et de la cinétique du produit testé dans la population cible. Éventuellement terminer de mettre au point la forme galénique finale qui sera testée en phase III. PHASE II : Objectifs (2).

11 (11) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Ou log [Dose] ou % de « Répondeurs » log © Pharmacomedicale.org

12 (12) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Daprès Ross EM et Gilman AG. in Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7th edition, 1985, Pages Macmillan Publishing Company. Explorer la gamme des doses associées à la réponse souhaitée.

13 (13) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Quantification [Fréquence (%) ou Variabilité (ET)] du critère de jugement principal dans le groupe témoin Objectif Principal (général) Hypothès e Principale Testée (chiffrée) Critère de Jugement Principal choisit Amplitude de la différence que lon choisit de mettre en évidence, risques α et β. Groupe « Traitement » Étudié Groupe Témoin Tirage au sort Comparaison La question clé de lobjectif et de lhypothèse principale. Calcul deffectif (Nombre de volontaires)

14 (14) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie MED fait baisser la PAD des hypertendus de 6 mmHg de plus que PLACEBO Hypertendus Recevant MED Hypertendus Recevant PLACEBO Critère de Jugement Principal PADiastolique Démontrer que MED Fait baisser la Pression Artérielle Nombre de volontaires à inclure = 45 sujets par groupe Pour α=5% et β=20% Différence choisie Pour être mise en évidence = 6 mmHg Ecart Type de la PAD dans le groupe PLACEBO = 10 mmHg Répartis Par Tirage au sort Phase II

15 (15) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie MED diminue de 25 % lincidence des décès par rapport au traitement de RÉFÉRENCE Hypertendus Recevant MED Hypertendus Recevant RÉFÉRENCE Critère de Jugement Principal MORTALITÉ TOTALE Démontrer que MED améliore la survie des hypertendus Nombre de volontaires à inclure = 4250 sujets par groupe Pour α=5% et β=10% Différence choisie = MED réduit le risque de décès de 25 % par rapport à RÉFÉRENCE % de décès à 5 ans dans le groupe RÉFÉRENCE = 2 % Répartis Par Tirage au sort Phase III

16 (16) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE III : Objectifs. Démontrer lintérêt thérapeutique : Démonstration dun effet statistiquement significatif sur une ou plusieurs indications revendiquées. Soit meilleur que le placebo ou lexistant. Soit au moins pas inférieur à lexistant. Avec un profil de tolérance « favorable » Étudier les effets thérapeutiques et/ou la tolérance dans des groupes particuliers : Groupes « à risque » (sujet âgé, I. Rénale, I. Hépatique, …) Indications particulières (enfants, femme enceinte, …)

17 (17) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE III : Aspects Méthodologiques. Choix de lobjectif et des critères de jugement (objectif et critère principal +++) Choix des patients : cible thérapeutique Choix des traitements comparateurs : (faux) problème du placebo. Durée du traitement (assez longue) Choix du type protocole : En règle générale essais contrôlés randomisés. Mais autres plans expérimentaux possibles dans des situations particulières (maladies rares).

18 (18) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Terminologie Rétrospectif : données recueillies en arrière dans le temps Prospectif : données recueillies en avant dans le temps Cas-Témoin : Personnes AVEC comparées aux personnes SANS Cohorte : Personnes AVEC et SANS sont suivies un certain temps Étude cross- sectionnelle : Photo instantanée Prévalence : le nombre de cas à un moment donné dans une population donnée Incidence : le nombre de NOUVEAUX CAS observés dans une population donnée pendant une durée de suivi définie Insu / Aveugle (ouvert) : Simple – double Cross-Over Groupes Parallèles A B B A B A

19 (19) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Essais Cliniques : les grands principes réglementaires Protocole ÉCRIT Investigateur (MD) Promoteur Assurance Finances (hors SS) Monitoring Comité de Protection des Personnes. Bonnes Pratiques (ICH-E6) Info – Consentement Ministère Direction Hospitalière Audits et Sanctions Personnes protégées : Prisonniers Femmes enceintes Mineurs Textes officiels : Directive EU2001/20/CE loi du 9 Août 2004 (JO 11/08) Code de la Santé Publique Nouvelle Partie Législative (Livre 1 – Titre 2 et 3) Nouvelle Partie Réglementaire (Livre 1 – Titre 2 et 3) Décret n° du 26 avril 2006 J.O n° 99 du 27 avril 2006 page cliniques-med.htm

20 (20) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Et lA.M.M. vint ! Bonheur Gloire Argent … MAIS !!! Suivie de la Transparence Suivie de la Fixation du Prix … et le médicament arrive dans les pharmacies … sous la surveillance de la Commission de la Publicité.

21 (21) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Maladie Cible Essais Cliniques Randomisés Efficacité Quelle est la Population Traitée dans la réalité ?

22 (22) DCEM 1 C. Funck-BrentanoFaculté de Médecine Pierre et Marie Curie Doù la nécessité … Des études-enquêtes-essais post-AMM (phases IV). Effectifs étudiés en pré-AMM trop petits : Pour détecter les effets indésirables « rares » Pour parfaitement cibler la population à traiter Tenter de faire contrepoids aux « forces de vente » Du système des Pharmacovigilances : Réseau Public ET Laboratoire propriétaire. Participation essentielle des praticiens (déclarations). Les laboratoires étant tenus de gérer une base de données mondiale des effets adverses de leurs produits (interrogeable sur demande par les praticiens).


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