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Conseil génétique anténatal Trisomie 21 Mucoviscidose Myopathie Jean Pierre Siffroi Service dHistologie, Biologie de la Reproduction et Cytogénétique Hôpital.

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1 Conseil génétique anténatal Trisomie 21 Mucoviscidose Myopathie Jean Pierre Siffroi Service dHistologie, Biologie de la Reproduction et Cytogénétique Hôpital Tenon

2 TRISOMIE /700 naissances - 95% des cas : trisomie 21 LIBRE ET HOMOGENE Facteur maternel +++ : dans 98% des cas, le chromosome 21 excedentaire provient de la mère. - 2% des cas : TRISOMIE 21 EN MOSAIQUE accident post- zygotique 46 * 46 47/46 * /46 - 3% des cas : translocation CARACTERE FAMILIAL ? 47,+21 45, , ,+21,+21

3 Trisomie 21

4 13 21

5 TRANSLOCATIONS ROBERTSONNIENNES * 1/1000 population générale * Stérilité masculine ++ ENTRE HETEROLOGUES - t (13;14) 27% - t (14;21) 34% - t (13;15) 1.5% t(14;15) 2% t(21;22) 2.5% 13 13; t (13;21) 3.2% t(14;22) 0.4% - t (13;22) 0.8% t(15;22) 0.5% ENTRE HOMOLOGUES 14 14; t (13;13) 3.3%t (21;21) 21.7% - t (14;14) 0.4%t (22;22) 0.9% - t (15;15) 1.8%

6 Translocation Robertsonienne (13;14)

7 CARYOTYPE CARYOTYPE NORMAL TRANSLOQUE EQUILIBRE

8 TRISOMIE 14MONOSOMIE 14 FCS MONOSOMIE 21 TRISOMIE 21 FCS PAR MALSEGEGATION RISQUE :- 5% si translocation paternelle - 15% si translocation maternelle

9 38 T T21.. STERILITE MASCULINE 27 T21

10 39 TRI 21 Risque très faible mais problème médico-légal

11 ... t(21;21) X RISQUE 100% (SAUF SI CONJOINT PORTEUR DE LA MEME TRANSLOCATION) MONOSOMIE 21 TRISOMIE 21

12 . STERILITE MASCULINE TRI 13 TRANSLOCATION t(13;14) FAMILIALE ? RISQUE 2% à 3% TRI21 ASSOCIEE

13 ,XY 46, XX TRI 21 LIBRE AMNIOCENTESE TRI 21 LIBRE 20 cellules 46,XX examinées 200 cellules 47,XX,+21/46,XX examinées (4/196)

14 MUCOVISCIDOSE * Maladie héréditaire la plus fréquente en Europe * Transmission de type autosomique récéssif (risque 1/4) * Fréquence 1/2500 à la naissance 1/25 hétérozygotes dans la population générale * Hétérozygotes indetectables cliniquement * Gène et protéine inconnus jusqu'en 1989 SUCCES DE LA GENETIQUE INVERSE

15 MUTATIONS * CONSORTIUM INTERNATIONAL MIS EN PLACE CONSULTABLE SUR INTERNET * PLUS DE 1000 MUTATIONS DECRITES F 508 Largement majoritaire en Europe : 70%-80% des mutations GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT Glu Asn Ile Ile Phe Gly Vol out GAA AAT ATC AT....T CGT GGT Glu Asn Ile Ile Gly Vol Il manque une phenylalanine (F) en position 508 cadre de lecture conservé

16 CORRELATIONS GENOTYPE-PHENOTYPE * Mutations graves (ΔF 508) Forme clinique complète (Atteinte pulmonaire et digestive) * Mutations peu sévères Atteinte moins grave ou limitée. Formes frustres ( Sinusite, bronchite chronique) * Mutations silencieuses acide aminé inchangé ou sans effet. * Forme génitale pure : CBAVD (Congenital Absence of Vas Deferens) - 1-2% stérilité masculine - 80% atteinte du gène CFTR :- 50% hétérozygotes simples - 20% hétérozygotes composites - 10% divers (Allèle 5T)

17 MUCOVISCIDOSE ET DIAGNOSTIC PRENATAL é IMPORTANCE DU CAS INDEX * Cas index analysable : -Mutations détectées OK pour le couple (25%) -Calcul de risque pour les apparentés à faire. - Mutation (s) inconnue (s) Diagnostic indirect si famille informative plus surveillance de la grossesse (enzymes intestinales avant 20 SA, échographie : ileus méconial) * Cas index non analysable : é étudier les parents pour rechercher les mutations

18 Kits de détection 8, 12 ou jusquà 31 mutations Sensibilité jusquà 95% Question: quel est le risque résiduel dêtre porteur hétérozygote en cas de recherche négative avec ces kits commerciaux? 1/25 x (1 – sensibilité)

19 ΔF508/+1/25 x (1 – 95/100) = 1/25 x (0,05) = 1/500 1/2000 (1 x 1/500 x 1/4)

20 MYOPATHIE DE DUCHENE * Dystrophie Musculaire de Duchenne DMD TRANSMISSION RECESSIVE LIEE AU SEXE é1/3500 garçon à la naissance éDégénérescence des fibres musculaires squelettiques éMarche Arrêt à environ 10 ans éDécès environ 20 ans * Il existe une autre forme de myopathie liée au sexe : moins invalidante et trois fois moins fréquente : Myopathie de BECKER Les deux maladies sont dues à des anomalies du même gène GENE DE LA DYSTROPHINE

21 - 1 gène est lu par groupe de trois bases ou CODON - 1 codon correspond à 1 seul acide aminé dans la protéine - le code génétique n'est pas chevauchant GCU GCU GCU GCU GCU.... Ala Ala Ala Ala Ala * Délétion de 2 bases par exemple G C GCU GCU U GC U GCU.... Ala Ala Cys Cys etc... é le cadre de lecture est décalé é toute la séquence protéique après la délétion sera fausse * Délétion de 3 bases par exemple (ou x3) G C U GCU GCU GCU GCU.... Ala Ala Ala Ala é le cadre de lecture est conservé é en dehors de la délétion, la séquence protéique est NORMALE

22 Myopathie de Duchenne: les délétions décalent le cadre de lecture du gène. Toute la protéine est anormale: sévérité +++ Myopathie de Becker: les délétions sont des multiples de 3 bases. La protéine est anormale sur une portion seulement: sévérité variable mais en général moins grande.

23 DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE DANS LA DMD * IMPORTANCE DE L'ETUDE DU CAS INDEX CAS INDEX DELETE (70% des cas) MERE PORTEUSEMERE NON PORTEUSE DE LA DELETION= délétion de novo risque nul pour les apparentes se méfier des mosaïques DIAGNOSTIC PRENATALgerminales pour la mère ET DIAGNOSTIC DES(prévoir un diagnostic prénatal CONDUCTRICES POSSIBLESsystématique chez elle) (FISH OU LIAISON GENETIQUE)

24

25

26 .

27 POLYMORPHISME POSSIBLE (INFORMATIVITE) SELON LES INDIVIDUS ,8 1 0,6 0,5 0,8 0,60,8 0,5 0,8 0,5 0,8 1 0,6 1 0,8 Atteint Non conductrice SainConductrice

28 CAS INDEX NON DELETE (30% des cas) Microdélétions, Mutations ponctuelles ANALYSE FAMILIALE PAR RFLP (Restriction Fragment Length) Polymorphism But : identification indirecte de l'X anormal Risque : recombinaison entre la mutation et les marqueurs multiplier les marqueurs pour couvrir la totalité du gène (microsatellites ++) et pour avoir le maximum d'informativité

29 RECOMBINAISON = RISQUE D'ERREUR SUR UN DIAGNOSTIC PRENATAL NM MEIOSE FOETUS 0,5 0,8 1 0,6 1 0,8 0,5 0,6

30 A RETENIR IMPORTANCE DU CAS INDEX POUR LES DIAGNOSTICS ULTERIEURS é Tout foetus ou nouveau-né suspect de maladie génique (y compris les embryons polymalformatif) doit avoir un prélèvement (sang sur EDTA ou tissu) pour l'étude de l'ADN.


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