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Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase

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Présentation au sujet: "Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase"— Transcription de la présentation:

1 Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase

2 Objectifs d apprentissage A la fin des six heures de cours, vous devrez être capable de : - Décrire de manière synthétique les phases successives de l'hémostase physiologique. -Reproduire un schéma de l hémostase primaire, de la coagulation et de la fibrinolyse - Connaître les grands tests d exploration biologique en hémostase. -- Reconnaître quelques situations pathologiques en rapport avec ces schémas.

3 Cours PCEM2 La coagulation plasmatique 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase

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6 Cours PCEM2 I Schéma de la coagulation

7 Objectifs d apprentissage Après ce premier chapitre, vous serez capable de : -Définir la place de la coagulation au sein de l hémostase et identifier son but. -Énumérer les acteurs principaux de la coagulation et leurs modes d action. -Décrire les principales étapes de la coagulation et les reproduire sous forme d un schéma complet. -Reproduire un schéma de coagulation simple à garder dans la poche de blouse (et dans le cerveau)

8 1 La coagulation au sein de l hémostase HEMOSTASE : ensemble des mécanismes destinés à limiter les pertes sanguines au niveau d une brèche vasculaire. Vasoconstriction Formation dun clou plaquettaire (HEMOSTASE PRIMAIRE) Formation dun réseau de fibrine (COAGULATION PLASMATIQUE) Brèche vasculaire Dissolution du caillot de fibrine (FIBRINOLYSE)

9 1 La coagulation au sein de l hémostase HEMOSTASE PRIMAIRE, COAGULATION PLASMATIQUE Deux phénomènes en réalité: - Simultanés et interdépendants, - Localisés et régulés : éviter d obstruer tout le vaisseau.

10 2 Les intervenants Quels sont les acteurs de la coagulation?

11 2 Les intervenants Les protéines de la coagulation: –Les 12 facteurs de la coagulation –Le facteur tissulaire –Les inhibiteurs physiologiques

12 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : présentation La plupart sont désignés par un chiffre romain: ex: Facteur II (FII) Sauf : prékallikréine, kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) S ils sont activés, ils portent le suffixe « a » : ex: Facteur Xa (FXa) Certains facteurs sont plus connus sous le nom de : - Fibrinogène (Facteur I) - Prothrombine (Facteur II) - Thrombine (Facteur IIa)

13 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories - Les zymogènes - Les cofacteurs - Le substrat final (le fibrinogène)

14 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories Les zymogènes (proenzymes) - Zymogènes de sérine protéases La majorité des facteurs (II, VII, IX, X, XI, XII, prékallicréine) ex : X (zymogène) Xa (serine protéase) Sérine protéase = enzyme protéolytique

15 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories Remarque : une exception : Zymogène de transglutaminase Concerne le facteur XIII Transglutaminase : enzyme qui établit des liaisons covalentes entre deux protéines.

16 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories Les cofacteurs - Facteur V, VIII +++ (et KHPM). - N ont pas d activité enzymatique. - Nécessitent une activation pour être cofacteur (Va, VIIIa). - Sans eux, les réactions enzymatiques sont très lentes.

17 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : Le fibrinogène (Fg), substrat final - Protéine soluble - Transformé en fibrine (insoluble) par la thrombine (facteur IIa) Rem: le Fg a déjà joué un rôle dans l hémostase primaire Représentation (très) schématique du Fg

18 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : conditions d activation Comment sont activés les zymogènes ? -Activation par protéolyse par une enzyme -Nécessite la fixation de l enzyme (une protéase) et du substrat (le zymogène) à une surface membranaire (plaquettes) riche en phospholipides chargés négativement. - La présence d un cofacteur accélère considérablement la réaction ? Zymogène (Proenzyme) Enzyme II > IIa

19 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : conditions d activation XaIIa AMINOPHOSPHOLIPIDES Ca2+ II Ca2+

20 2 Les intervenants Les 12 facteurs de coagulation : conditions d activation Va XaIIa AMINOPHOSPHOLIPIDES Ca2+ II Ca2+

21 2 Les intervenants Les protéines de la coagulation: –Les 12 facteurs de la coagulation –Le facteur tissulaire –Les inhibiteurs physiologiques

22 2 Les intervenants Le facteur tissulaire Protéine membranaire (non plasmatique) Synthétisé par les cellules périvasculaires : fibroblastes (adventice des vaisseaux) Mais séparé du sang par cellules endothéliales Enveloppe hémostatique autour des vaisseaux.

23 2 Les intervenants Le facteur tissulaire Facteur tissulaire Le « démarreur », Le « détonateur » VIIa

24 2 Les intervenants Les protéines de la coagulation: –Les 12 facteurs de la coagulation –Le facteur tissulaire –Les inhibiteurs physiologiques

25 2 Les intervenants Les inhibiteurs physiologiques - L antithrombine - Le système Protéine C/ Protéine S - Le TFPI (Tissue Factor Pathway inhibitor) => Régulateurs naturels de la coagulation (A suivre dans un prochain chapitre)

26 3 Les différentes étapes Initiation et formation de thrombine Amplification du processus Phase contact Formation du caillot de fibrine

27 3 Les différentes étapes INITIATION 1) Facteur tissulaire (FT) mis en contact avec le sang circulant - Fixe le facteur VII (FVII) - Autoactivation immédiate du VII : VIIa - Formation d un complexe FT-VIIa VIIa

28 VII FT

29 VIIa FT

30 VIIa FT

31 3 Les différentes étapes Le début d une réaction en cascade

32 3 Les différentes étapes INITIATION 2) Le complexe FT-VIIa active le facteur X fixé sur les surfaces membranaires

33 VIIa X FT

34 VIIa Xa FT

35 3 Les différentes étapes INITIATION 3) Le facteur Xa est inclus dans un complexe : FXa + FVa + Phospholipides + Calcium = le complexe prothrombinase Ce complexe active le facteur II (prothrombine) en thrombine Formation d une petite quantité de thrombine (IIa)

36 VIIa II Xa FT V Ca2+PL Complexe prothrombinase

37 VIIa Xa FT V Ca2+PL Complexe prothrombinase Thrombine IIa

38 3 Les différentes étapes INITIATION « Voie du facteur tissulaire » anciennement appelée « voie exogène » ou « voie extrinsèque » Quelques points de précisions: -La thrombine produite est en quantité trop réduite -Le facteur IXa (activé par le FT/VIIa) active également le facteur X

39 VIIa Thrombine IIa Xa IXa FT VIII V

40 3 Les différentes étapes Initiation et formation de thrombine Amplification du processus Phase contact Formation du caillot de fibrine

41 3 Les différentes étapes AMPLIFICATION Phénomène d autoamplification : Une petite quantité de thrombine active sa propre production.

42 3 Les différentes étapes AMPLIFICATION A) La thrombine active les plaquettes - Permet le recrutement et l agrégation de plaquettes. - Renforce le clou plaquettaire (hémostase primaire). - Permet l exposition de phospholipides membranaires nécessaires pour la fixation de facteurs et les réactions enzymatiques de la coagulation.

43 VIIa Thrombine IIa Xa IXa FT VIIIa V Plaquettes

44 3 Les différentes étapes AMPLIFICATION B) La thrombine active les cofacteurs Permet l activation des facteurs VIII et V - Le FVa forme un complexe avec le FXa - Le FVIIIa forme un complexe avec le FIXa IXIXVXVIII Complexe prothrombinaseComplexe ténase

45 3 Les différentes étapes AMPLIFICATION => Accélération des réactions enzymatiques : -IXa/VIIIa accélère la formation du Xa -Xa/Va accélère la formation du IIa (thrombine)

46 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrinogène IXa FT VIIIa V

47 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrinogène IXa FT VIIIa Va

48 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrinogène IXa FT VIIIa Va

49 3 Les différentes étapes AMPLIFICATION C) La thrombine active le facteur XI Le facteur XIa active le facteur IX Renforce les réactions en chaîne décrites précédemment.

50 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrinogène IXa XIa FT VIII V

51 3 Les différentes étapes Initiation et formation de thrombine Amplification du processus Phase contact Formation du caillot de fibrine

52 3 Les différentes étapes PHASE CONTACT Voie « endogène » Autre voie d activation du facteur XI et d initiation de la coagulation Voie accessoire : rôle mineur dans l initiation de la coagulation

53 3 Les différentes étapes PHASE CONTACT « Contact » car contact de protéines plasmatique avec le sous- endothélium Acteurs : - Facteur XII - Prékallikréine - KHPM (cofacteur)

54 3 Les différentes étapes PHASE CONTACT En quelques mots : Prékallikréine transformée en kallikréine La kallikréine active le FXII Le FXIIa active le FXI, l action est accélérée par le cofacteur KHPM En pratique: - un déficit en facteur XII n a pas de conséquence hémorragique - KHPM, Kallikréine : hémostase très spécialisée, peu explorée en pratique !

55 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrinogène IXa XIa XIIa FT VIII V

56 3 Les différentes étapes Initiation et formation de thrombine Amplification du processus Phase contact Formation du caillot de fibrine

57 3 Les différentes étapes FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE Génération explosive de thrombine : => Transforme le fibrinogène en fibrine Le but : former un réseau de fibrine au sein du clou plaquettaire

58 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrine IXa XIa XIIa FT VIIIa Va

59 3 Les différentes étapes FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE Comment cela se passe en quelques mots : 1 - Protéolyse du fibrinogène : Formation de fibrinopeptides A et B et de monomères de fibrine

60 3 Les différentes étapes + Fibrinogène Monomères de fibrine Fibrinopeptides A et B Thrombine IIa

61 3 Les différentes étapes FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE 2 - Polymérisation de la fibrine : Les monomères de fibrine s apparient spontanément pour former un polymère de fibrine soluble.

62 3 Les différentes étapes Monomères de fibrine Polymères de fibrine

63 3 Les différentes étapes FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE 3 - Stabilisation de la fibrine Stabilisation de la fibrine par le facteur XIIIa Crée des liaisons covalentes (transglutaminase) Stabilise le caillot : formation d un réseau de fibrine très solide

64 3 Les différentes étapes Facteur XIIIa Polymères de fibrine stabilisé

65 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrine IXa XIa XIIa FT VIIIa Va XIIIa

66 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrinogène IXa XIa XIIa FT VIIIa Va II X IX XI VII FT XII Kallikréine PK KHPM Le schéma « usine à gaz » Complexe prothrombinase Complexe ténase XIIIa Polymères de Fibrine Monomères de fibrine

67 VII Thrombine X Fibrinogène IX XI XII FT VIII V Fibrine Schéma « pratique » dans la poche de sa blouse…

68 Pour en revenir à nos britanniques …

69 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrine IXa XIa XIIa FT VIIIa Va XIIIa

70 VIIa Thrombine IIa Xa Fibrine IXa XIa XIIa FT VIIIa Va XIIIa HEMOPHILIE

71 Les points à retenir -Forme un polymère de fibrine qui renforce le clou plaquettaire (formé par l hémostase primaire). -Activation par la voie du facteur tissulaire. -Formation d une petite quantité de thrombine et phénomène d amplification. -Phase contact = voie endogène = voie accessoire. -La thrombine (IIa) transforme le fibrinogène en fibrine. La coagulation plasmatique

72 Les points à retenir -Voie facteur tissulaire : VII -Voie phase contact : XII -> XI -> IX, VIII -Voie finale commune : X, V -> II -> Fg -Déficit en facteur = possible tendance hémorragique -Hémophilie A = déficit en F VIII. -Hémophilie B = déficit en F IX. La coagulation plasmatique

73 Cours PCEM2 II Synthèse des protéines de la coagulation

74 Objectifs d apprentissage Après ce chapitre, vous serez capable de : -Définir le rôle de l hépatocyte dans la coagulation -Définir le rôle de la vitamine K dans la coagulation -Identifier les conséquences cliniques et thérapeutiques de ces connaissances physiologiques.

75 1 Le foie Les protéines plasmatiques de la coagulation sont toutes produites par l hépatocyte (sauf TFPI) Rôle clé du foie dans le maintien de l hémostase Rem : le FVIII est également produit par la rate et le poumon

76 1 Le foie Conséquences cliniques: L insuffisance hépatocellulaire (IHC) déficit de synthèse de protéines de coagulation risque hémorragique

77 2 La vitamine K Vitamine liposoluble : -apportée par l alimentation : légumes verts (choux) … -synthétisée par la flore bactérienne intestinale Absorption intestinale Atteint le foie : -subit une oxydo-réduction -la forme réduite de la vitamine K sert de cofacteur à une réaction de carboxylation.

78 2 La vitamine K La carboxylase permet la modification post-traductionnelle de protéines de la coagulation synthétisées par le foie. Modifications indispensables pour être actives biologiquement. Peuvent alors se fixer à phospholipides membranaires. Ca2+ IIX Ca2+

79 Moyen mnémotechnique … Protéines « vitamine K-dépendantes » A connaître par cœur ! 1972 : 10 – 9 – Facteur X - Facteur IX - Facteur VII - Facteur II mais aussi… - Protéine C - Protéine S

80 2 La vitamine K Conséquences cliniques:

81 2 La vitamine K Conséquences cliniques: Les antagonistes de la vitamine K = anti-vitamines K = AVK Bloquent le cycle d oxydoréduction de la vitamine K Empêchent la carboxylation des facteurs vitamine K dépendants Ces facteurs ne peuvent plus se fixer au phospholipides Ne sont plus fonctionnels Effet anticoagulant Ex: traitement de phlébite (Thrombose veineuse profonde)

82 Les points à retenir -Insuffisance hépatocellulaire = déficit de synthèse en protéines de coagulation = risque hémorragique. -Traitement par AVK : diminution des facteurs X, IX, VII et II -AVK : ne touche pas le facteur V. -AVK = fluidification du sang mais risque hémorragique. La coagulation plasmatique

83 Cours PCEM2 III Contrôle de la coagulation

84 Objectifs d apprentissage Après ce chapitre, vous serez capable de : -Énumérer les principaux inhibiteurs de la coagulation. -Décrire leurs actions au sein du schéma de la coagulation. -Identifier l intérêt clinique pratique de ces connaissances. -Décrire l action de l héparine.

85 L extension de la coagulation est limitée par des inhibiteurs physiologiques. - L antithrombine. - Le système Protéine C/ Protéine S. - Le TFPI (Tissue Factor Pathway inhibitor).

86 1 L antithrombine Protéine synthétisée par le foie Deux sites de liaison : -Facteurs de coagulation -Héparane-sulfates

87 1 L antithrombine 1) L AT se lie à des facteurs de coagulation Inhibe les facteurs à distance de l amas plaquettaire => Sérine protéase - Thrombine (« anti-thrombine ») : anti-IIa Facteur Xa : anti Xa - mais aussi: IXa XIa XIIa Complexe AT-facteur formé = irréversible

88 VII Thrombine Xa Fibrinogène IXa XIa XIIa FT VIIIa Va Fibrine CIBLES DE LANTITHROMBINE = les ENZYMES

89 1 L antithrombine 2) L AT se lie à des héparane-sulfates Héparane-sulfates : Polysaccharides présents sur la paroi vasculaire L AT se fixe sur une séquence pentasaccharidique Changement de conformation de l AT L action inhibitrice de l AT sur les facteurs devient puissante et immédiate

90 1 L antithrombine ENDOTHELIUM Caillot AT Xa Héparane sulfate

91 1 L antithrombine ENDOTHELIUM Caillot AT Xa Foie

92 1 L antithrombine ENDOTHELIUM AT Xa Séquence pentasaccharidique

93 1 L antithrombine ENDOTHELIUM AT Xa AT IIa Site de liaison au FIIa

94 1 L antithrombine

95 Application pratique : les héparines Constituées de chaines de polysaccharides Analogues des héparane-sulfates Liaison à l AT : => Changement de conformation Accélère l inactivation des facteurs Effet anticoagulant

96 1 L antithrombine AT Xa AT IIa AT Xa HNF Héparine non fractionnée HBPM Héparine de bas poids moléculaire => Anti IIa et anti Xa => Anti Xa

97 2 Le système protéine C / protéine S 1) Activation de la protéine C - La thrombine se fixe à la thrombomoduline (récepteur membranaire) - La thrombine devient activateur de la protéine C. - La protéine C se fixe au récepteur EPCR - La protéine C est activée (Protéine C activée = PCa) par le complexe thrombine-thrombomoduline

98 2 Le système protéine C / protéine S ENDOTHELIUM EPCR Thrombomoduline IIa a

99 2 Le système protéine C / protéine S 2) Action de la protéine C activée La PCa inactive les cofacteurs :Va et VIIIa - Inactivation par protéolyse. - Donc ralentissement de la synthèse de thrombine. La protéine S est cofacteur de la protéine C. Action de ces protéines à la surface des phospholipides membranaires a

100 VII Thrombine X Fibrinogène IX XI XII FT VIIIa Va Fibrine CIBLES DE LA PROTEINE C = les cofacteurs a

101 Les points à retenir -L antithrombine (AT) inhibe de façon irréversible certains facteurs de coagulation : anticoagulant -Effet anti-IIa (anti«thrombine »), anti Xa -Fixation de l AT aux héparane sulfates : accélération de l action de l AT -Héparines = analogues des héparane sulfates = anticoagulants -La PC activée travaille avec la protéine S pour inhiber les cofacteurs Va et VIIIa -Déficit en AT, PC, PS : tendance à la thrombose La coagulation plasmatique


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