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Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique C.Fallet-Bianco Master Neuroradiologie et Neuroimagerie.

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1 Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique C.Fallet-Bianco Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11/11/2010

2 Microcéphalie : Microcéphalie : « petite tête » (PC <-3DS) Micrencéphalie: Micrencéphalie: « petit cerveau » (P <5ème pc) Phénotype commun à de nombreuses affections très diverses Retentissement sur la croissance cérébrale

3 Diagnostic des microcéphalies congénitales Diagnostic antenatal Diagnostic antenatal au 2 ème ou 3ème trimestre au 2 ème ou 3ème trimestre Parfois, seulement à la naissance Parfois, seulement à la naissance

4 Réalisé chez un foetus après diagnostic prénatal un nouveau-né, après mort néonatale précoce Dans le cadre dune IMG ou dun décès néonatal, examen autopsique complet incluant le placenta, examen neuropathologique moelle, hypophyse et yeux. En fonction du contexte pathologique: études microbiologiques, biochimiques caryotype, FISH, CGH arrray études moléculaires Bilan dune microcéphalie congénitale

5 - Histoire familiale ( consanguinité, antécédents familiaux de microcéphalie, retard mental, épilepsie, de microcéphalie, retard mental, épilepsie, autres affections neurologiques) autres affections neurologiques) - Grossesses antérieures : nombre, dates et évolution - Problèmes maternels avant et pendant la grossesse diabète, hypertension, autre affection chronique, diabète, hypertension, autre affection chronique, traumatisme, hémorragies, infections traumatisme, hémorragies, infections consommation de drogues ou médicaments consommation de drogues ou médicaments phénylcétonurie++ phénylcétonurie++ - Examen des parents (PC) - Enfants nés vivants: aspect à la naissance(APGAR), données cliniques, dimagerie, EEG, biologiques, cliniques, dimagerie, EEG, biologiques, et circonstances du décès. et circonstances du décès. Informations cliniques indispensables

6 Causes Génétiques microcéphalies familiales AD microcéphalies familiales AD anomalies chromosomiques anomalies chromosomiques syndromes géniques syndromes géniques Microcéphalies Primaires Microcéphalies Primaires Héréditaires Héréditaires Causes acquises Environnementales infections infections traumatismes traumatismes hypoxie-ischémie hypoxie-ischémie agents tératogènes agents tératogènes Microcéphalies Multiples étiologies +++

7 Causes acquises environnementales: Multiples Affections Très Hétérogènes Causes acquises environnementales: Multiples Affections Très Hétérogènes Histoire clinique, Données de lexamen foetoplacentaire Résultats des investigations biochimiques et/ou microbiologiques Outil essentiel du diagnostic

8 Infections prénatales qui affectent particulièrement le Infections prénatales qui affectent particulièrement le cerveau en développement (TORCH) cerveau en développement (TORCH) Lésions Prénatales hypoxiques-ischémiques de causes Lésions Prénatales hypoxiques-ischémiques de causes diverses diverses Différents agents tératogènes incluant Différents agents tératogènes incluant - phénylcétonurie maternelle++ - phénylcétonurie maternelle++ - alcool, drogues, médicaments, irradiation - alcool, drogues, médicaments, irradiation

9 Infections Prénatales Calcifications Microcéphalie Polymicrogyrie Inclusions cytomégaliques Cytomégalovirus

10 Toxoplasmose Calcifications Nécrose Kyste toxo Tachyzoïtes

11 Lésions prénatales hypoxiques-ischémiques hypoxiques-ischémiques 30 S Chirurgie à 26 s Hémorragie post-opératoire transfusion

12 Exposition aux tératogènes Cervelet hypoplasique, lisse Témoin Témoin Micrencéphalie Hypoplasie CC ALCOOL

13 MICROCEPHALIES GENETIQUES SYMPTOMATIQUES Micrencéphalies avec malformation cérébrale versus Micrencéphalies sans anomalie de larchitecture cérébrale de larchitecture cérébrale Micrencéphalies avec syndrome polymalformatif Micrencéphalies isolées versus

14 Une micrencéphalie est associée à la majorité des malformations cérébrales Une micrencéphalie est associée à la majorité des malformations cérébrales Développement anormal des structures cérébrales Réduction de la prolifération, migration and maturation des cellules neurales Perturbation de la croissance normale du cerveau

15 Dans ces cas, la micrencéphalie nest pas un composant essentiel de la malformation, mais souvent le 1er signe détecté en écho AtélencéphalieAtélencéphalie HoloprosencéphalieHoloprosencéphalie

16 Une micrencéphalie fait partie Une micrencéphalie fait partie de nombreux syndromes malformatifs résultant danomalies chromosomiques ou géniques résultant danomalies chromosomiques ou géniques

17 La majorité des anomalies chromosomiques saccompagne dune microcéphalie Etude cytogénétique de routine Etude cytogénétique de routine Etude en FISH, CGH array Etude en FISH, CGH array

18 Microcéphalie: seulement un composant du syndrome Microcéphalie: seulement un composant du syndrome Diagnostic Diagnostic Eléments dysmorphiques spécifiques Eléments dysmorphiques spécifiques Malformations viscérales et/ou squelettiques Malformations viscérales et/ou squelettiques Syndromes Géniques

19 Syndromes les plus fréquents Syndrome de Meckel Syndrome de Meckel Gros reins, polydactylie, encéphalocèle Gros reins, polydactylie, encéphalocèle Kystes rénaux et plaque ductale hépatique Kystes rénaux et plaque ductale hépatique AR, gènes MKS1 MKS6 AR, gènes MKS1 MKS6

20 Syndrome de Smith-Lemli-Opitz Syndrome de Smith-Lemli-Opitz RCIU, microcéphalie, RCIU, microcéphalie, Hypoplasie génitale Hypoplasie génitale Anomalie du métabolisme Anomalie du métabolisme du cholestérol du cholestérol AR, gène DHCR 7 (11q12-q13) AR, gène DHCR 7 (11q12-q13)

21 Syndrome de Cornelia-De Lange Syndrome de Cornelia-De Lange Dysmorphie caractéristique, RCIU Dysmorphie caractéristique, RCIU anomalies des extrémités, anomalies des extrémités, retard mental retard mental AD, gène NIPBL (5p13.1) AD, gène NIPBL (5p13.1) X-L, gène SMC1L1 (Xp ) X-L, gène SMC1L1 (Xp )

22 Microcéphalie avec nanisme Syndrome de Seckel Syndrome de Seckel Retard de croissance, Retard de croissance, Microcéphalie Microcéphalie Dysmorphie « tête doiseau » Dysmorphie « tête doiseau » AR, gènes SCKL1, SCKL2, SCKL3, AR, gènes SCKL1, SCKL2, SCKL3, SCKL4 (PCNT) SCKL4 (PCNT) Nanisme microcéphalique ostéodysplasique (MOPD II) Nanisme microcéphalique ostéodysplasique (MOPD II) RCIU très sévère, microcéphalie, RCIU très sévère, microcéphalie, Dysmorphie proche du Seckel Dysmorphie proche du Seckel AR, gène PCNT AR, gène PCNT MOPD II = SCKL 4

23 Syndrome dAicardi-Goutières (AGS) Syndrome « pseudo-TORCH » Microcéphalie avec calcifications Microcéphalie avec calcifications diffuses substance blanche, NG, diffuses substance blanche, NG, Hypoplasie cerébelleuse Hypoplasie cerébelleuse Hépatosplénomégalie Hépatosplénomégalie AR AR Syndrome dAicardi-Goutières LCR : lymphocytes, Interféron++ LCR : lymphocytes, Interféron++ Gènes : TREX1 (AGS1), RNASEH2B(AGS2), Gènes : TREX1 (AGS1), RNASEH2B(AGS2), RNASEH2C(AGS3), RNASEH2A(AGS4) RNASEH2C(AGS3), RNASEH2A(AGS4) SAMHD1 (AGS5). SAMHD1 (AGS5).

24 Microcéphalies Primaires Héréditaires Groupe daffections non syndromiques caractérisées par une microcéphalie isolée (sans autre malformation) caractérisées par une microcéphalie isolée (sans autre malformation) définies par définies par Critères cliniques Critères cliniques Critères dimagerie Critères dimagerie Critères neuropathologiques Critères neuropathologiques dont les bases moléculaires commencent à être dentifiées dont les bases moléculaires commencent à être dentifiées

25 Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives (MCPH) (MCPH) Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Microcéphalies avec anomalies du développement Microcéphalies avec anomalies du développement du tronc cérébral et du cervelet du tronc cérébral et du cervelet Microlissencéphalies (MLIS ) Microlissencéphalies (MLIS ) Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives (MCPH) (MCPH) Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Microcéphalies avec anomalies du développement Microcéphalies avec anomalies du développement du tronc cérébral et du cervelet du tronc cérébral et du cervelet Microlissencéphalies (MLIS ) Microlissencéphalies (MLIS )

26 Microcéphalies Primaires Héréditaires AR (MCPH) (MCPH) les plus fréquentes les plus fréquentes les mieux connues sur le plan moléculaire les mieux connues sur le plan moléculaire

27 Critères Cliniques Microcéphalie : < -2DS à la naissance, < -3DS à 6 mois Microcéphalie : < -2DS à la naissance, < -3DS à 6 mois Début prénatal 2 ème ou 3 ème trimestre Début prénatal 2 ème ou 3 ème trimestre Premières acquisitions normales, retard de langage Premières acquisitions normales, retard de langage Retard mental constant, modéré Retard mental constant, modéré Epilepsie rare, absence de signes neurologiques déficitaires Epilepsie rare, absence de signes neurologiques déficitaires Absence de dysmorphie, de malformations somatiques Absence de dysmorphie, de malformations somatiques Taille et poids normaux (parfois entre -1DS et -2DS) Taille et poids normaux (parfois entre -1DS et -2DS)

28 Critères Imagerie Diminution du volume du cerveau, essentiellement Diminution du volume du cerveau, essentiellement au dépens du néocortex au dépens du néocortex Gyration normale ou simplifiée Gyration normale ou simplifiée Absence de malformation des autres structures Absence de malformation des autres structures cérébrales cérébrales Pas de données neuropathologiques

29 Données Moléculaires Analyse de liaison dans ~ 100 familles Analyse de liaison dans ~ 100 familles 7 loci identifiés sur 6 chromosomes 7 loci identifiés sur 6 chromosomes MCPH avec phénotype clinique identique MCPH avec phénotype clinique identique - MCPH 1: 8p23 - MCPH 4 : 15q15-q21 - MCPH 2: 19q MCPH 5 : 1q31 - MCPH 3: 9q MCPH 6 : 13q MCPH 7: 1p32 - MCPH 7: 1p32

30 Dans ces 7 loci, actuellement, 6 gènes mutés ont été identifiés Dans ces 7 loci, actuellement, 6 gènes mutés ont été identifiés Microcéphaline (MCPH 1) Microcéphaline (MCPH 1) ASPM (MCPH 5) ASPM (MCPH 5) CDK5RP2 (MCPH 3) CDK5RP2 (MCPH 3) CENPJ (MCPH 6) CENPJ (MCPH 6) STIL (MCPH7) STIL (MCPH7) CEP152 (MCPH4) CEP152 (MCPH4) Tous ces gènes, - Rôle dans le contrôle des mitoses et des divisions cellulaires divisions cellulaires - Expression dans le neuroépithélium du télencéphale télencéphale

31 Prévalence 1: à 1 : Prévalence 100 familles connues avec diagnostic moléculaire 100 familles connues avec diagnostic moléculaire ASPM (MCPH 5) : ASPM (MCPH 5) : plus de 85 familles++ plus de 85 familles++ 35 %- 54 % des MCPH 35 %- 54 % des MCPH MCPH 1, MCPH3, MCPH6, MCPH7 : MCPH 1, MCPH3, MCPH6, MCPH7 : 3-5 familles identifiées pour chacun 3-5 familles identifiées pour chacun ASPM, seul gène pour lequel un test est disponible

32 Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) (MGS) Fait partie du spectre des MCPH Certains cas : mutations ASPM

33 Critères Cliniques Microcéphalie : < -2DS - -3DS à la naissance, Microcéphalie : < -2DS - -3DS à la naissance, Début prénatal 2 ème ou 3 ème trimestre Début prénatal 2 ème ou 3 ème trimestre Absence de RCIU, dysmorphie, malformations Absence de RCIU, dysmorphie, malformations Forme modérée : clinique identique à MCPH Forme modérée : clinique identique à MCPH Forme grave +++ Forme grave +++ tableau neurologique sévère avec épilepsie tableau neurologique sévère avec épilepsie pharmacorésistante dès la naissance pharmacorésistante dès la naissance absence dacquisition, retard majeur absence dacquisition, retard majeur décès précoce décès précoce

34 Critères dImagerie MGS 33s Sillons rares, peu profonds Sillons rares, peu profonds Circonvolutions larges, peu Circonvolutions larges, peu nombreuses nombreuses MGS 37s Espaces péri cérébraux larges Espaces péri cérébraux larges

35 38 s 37 s 36 s Témoin 38 s Critères Neuropathologiques

36 témoin 35s 35 s Affecte exclusivement le Affecte exclusivement le développement du pallium développement du pallium Noyaux gris, thalami et structures Noyaux gris, thalami et structures infra tentorielles normaux infra tentorielles normaux Epuisement prématuré de la zone Epuisement prématuré de la zone germinative germinative

37 Microcéphalie Létale des Amish Microcéphalie extrême létale Microcéphalie extrême létale - gyration simplifiée, - gyration simplifiée, - hypoplasie vermienne - hypoplasie vermienne AR, gène SLC25A19 AR, gène SLC25A19 Rapportée exclusivement dans la Rapportée exclusivement dans la communauté Amish communauté Amish

38 Microcéphalies avec anomalie du développement du tronc cérébral et du cervelet Microcéphalies avec anomalie du développement du tronc cérébral et du cervelet

39 Hypoplasies ponto-cérébelleuses Hypoplasies ponto-cérébelleuses HPC de type 1, 2 et 4 HPC de type 1, 2 et 4 HPC 2 témoin

40 Microcéphalie avec hypoplasie sévère du tronc cérébral et cervelet, liée à lX: mutation du gène CASK Microcéphalie avec hypoplasie sévère du tronc cérébral et cervelet, liée à lX: mutation du gène CASK control Nature Genet 2008 sujets de sexe féminin, sujets de sexe féminin, sujets de sexe masculin, forme très sévère ou léthalité précoce sujets de sexe masculin, forme très sévère ou léthalité précoce retard mental sévère retard mental sévère

41 Microlissencéphalies(MLIS)Microlissencéphalies(MLIS)

42 Microcéphalie sévère avec absence de sillons et Microcéphalie sévère avec absence de sillons et circonvolutions, à début très précoce circonvolutions, à début très précoce Diagnostic prénatal : 2 ème trimestre Diagnostic prénatal : 2 ème trimestre Tableau neurologique sévère avec retard mental, Tableau neurologique sévère avec retard mental, épilepsie grave épilepsie grave Hérédité autosomique récessive, le plus souvent Hérédité autosomique récessive, le plus souvent Groupe hétérogène daffections rares caractérisées par Groupe hétérogène daffections rares caractérisées par

43 Affecte toutes les structures cérébrales Affecte toutes les structures cérébrales Associée à Associée à agénésie olfactive agénésie olfactive agénésie du corps calleux agénésie du corps calleux Poids du cerveau: 1/5 à 1/10 ème Poids du cerveau: 1/5 à 1/10 ème du poids normal du poids normal DonnéesNeuropathologiquesDonnéesNeuropathologiques

44 Arrêt global prématuré du développement du cerveau, parfois associé à une neurodégénérescence précoce témoin 24 s 24 s Pas de gènes identifiés actuellement

45 Microcéphalies Etiologies très variées+++ Etiologies très variées+++ Causes environnementales : prévention possible, faibleCauses environnementales : prévention possible, faible risque de récidive risque de récidive Microcéphalies primaires héréditaires: Microcéphalies primaires héréditaires: nombre régulièrement croissant dentités identifiées nombre régulièrement croissant dentités identifiées grâce à limagerie et la biologie moléculaire grâce à limagerie et la biologie moléculaire majorité des cas, RA ++ majorité des cas, RA ++ également liés à lX, et AD également liés à lX, et AD


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